3D打印技术是一项新型的打印技术，目前已涉及生物、制药等多个领域。在过去的几十年中，3D打印药物一直是学术界和业界的研究主题。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了唯一一个3D打印药物--Spritam(左乙拉西坦）。Spritam为口服治疗癫痫发作的药物，由ApreciaPharmaceuticals公司研发，按照505(B)(2)的申报途径申报NDA，2015年获得FDA批准上市，有250mg、500mg、750mg、1000mg四个规格。Spritam实现了以患者为中心的新治疗功能，仅需少量液体或唾液即可迅速崩解，在口腔中崩解时间约为1-15s。

Spritam的成功完全依赖于ZipDose技术平台，不仅扩大了产品管线和市场份额，还获得了持续的排他性，并为多领域的药物开发提供了新契机。

3D打印药物定义与主要过程

药品采用计算机辅助设计（CAD）进行3D（或2D）设计，将设计转换为机器可读模式（.stl文件格式），然后计算机程序将表面切成几个不同的可打印层，并将逐层指令传输到打印机来生产药物。3D打印药物研发、设计与生产主要涉及5个关键阶段，具体如下：

Spritam生产设备：液体-固体3D打印机

ApreciaPharmaceuticals在开发3D打印设备时，进行了诸多改进。设计原型机时要考虑工作空间、重复单元、生产效率、3D打印供料系统、干燥系统、传递系统等。液体-固体3D打印机工作简图简图1。

液体-固体3D打印机的供粉系统和供液系统的空间区域是分开的，分别处于半固定的位置。在最初的位置，构建模块下沉，为粉末提供填充空间，随着构建模块向右移动，供粉器将粉末填充至构建模块上，随后粉末辊将粉末铺平。当构建模块移动到打印头下方时，会在预设程序的命令下在相应的分层中喷出相应的液体图案，构建出相应的层次结构。每个构建模块在液体-固体3D打印机的循环系统中循环，供粉系统和供液系统不断执行电脑程序“下达”的命令，按照层积方式堆叠、交错，直至完成片剂的生产。液体-固体3D打印机供液系统有多个喷头组成，供粉系统所提供的的粉末应能够与构建模块的数量相匹配（第一代液体-固体3D打印机-M系列的M0有12个构建模块，图2），防止粉末浪费并提高生产效率。构建模块按照逆时针运动，12个构建模块在半圆形部分按照特定的角度分离，在直线部分紧密拼接。该打印机可用于处方开发、注册/验证批生产、商业批生产，符合cGMP要求。药物打印完毕后，在图2下方线性区域卸载构建模块，每次卸载3个，卸载后进入干燥程序。第二代液体-固体3D打印机（M1）是在M0的基础上进行了改良，自动化程度更高，产量是M0的2倍。

ZipDose技术介绍

ZipDose技术与制剂相关技术并无相关性，非生产过程、工艺或机器，而是针对于处方系列本身的技术。

早期美国进行的一项关于吞咽片剂和胶囊的难易程度的调查，该调查发现美国约有50%的成年人（n=1002）确认自己吞咽片剂、胶囊困难。以此为背景，ApreciaPharmaceuticals开发了ZipDose技术。ZipDose技术不仅解决了患者吞咽困难的

问题，还解决了普通口服固体制剂载药量低的的技术壁垒。不同技术制备的ODT（口崩片）优缺点见表1。与冻干、软压片技术制备的ODT相比，ZipDose技术制备的Spritam口崩片的最大载药量为1000mg（Spritam共有250mg、500mg、750mg、1000mg四个规格），载药剂量远远高于前两种技术。而这1000mg的载药量并不是ZipDose技术的最大剂量，ZipDose技术的原型药物（模型药物）最大载药量高达1300mg（见图3），总体来看ZipDose技术的载药量占有很大的优势，但不能否认ZipDose技术可用于小规格的制剂。高剂量的片剂是将API与辅料混合，在生产时喷射粘合剂溶液或水。低剂量的片剂是将API溶解到液体中后喷射到辅料粉床即可。

ZipDose技术平台处方具有广泛的适用性，适用于大分子和小分子药物，其化合物最好属于BCSI、II和III类药物。ZipDose技术可用于150多种药物，平台技术的兼容性也证明了该技术的先进性。不仅如此，ZipDose技术还可用于多种活性成分的复方，亦可与缓控释技术联用；所选用的辅料范围较广，灵活性较高，对快速崩解制剂的开发起到积极的促进作用。同时，ZipDose技术还具有良好的掩味作用，对掩味困难的原料药同样有效。与压缩型制剂相比，ZipDose制剂的孔隙率更高，能够保证唾液快速进入片剂内部，片剂颗粒之间的连接被破坏，片剂完整性迅速丧失。

ZipDose这种液体和固体的组合，需要深入了解目标化合物的质量属性，选择适当的辅料和打印参数。不需要特殊的、新颖的辅料，现有的辅料能够满足技术需求，Spritam所用的辅料也能证明这一点（Spritam处方所用辅料：胶态二氧化硅、甘露醇、微晶纤维素、聚山梨酯20、聚维酮、三氯蔗糖、丁基化羟基茴香醚BHA、薄荷香精）。所选用的辅料应在生产过程中能够润湿，兼具粘合作用，能够保证制剂给药后在口腔中润湿和崩解。辅料选择不合适，会影响片剂内部孔隙的润湿速度，从而降低片剂的崩解速率。ZipDose能够保证片剂具有辅料的粉体性质，也需要更高的结合性。由于API本身性质，可能会有不良的味道，因此处方中还涉及采用甜味剂、香料掩味，除此之外，还可采用环糊精包合物、包衣、离子交换树脂等技术掩味。这也是ZipDose技术追求的目标之一。

临床研究

Spritam并非真正意义上完整独立的NDA，但需要提供安全性和有效性研究。ApreciaPharmaceuticals公司开发Spritam时，使用Keppra（左乙拉西坦）速释（IR）片作为参比制剂（RLD）；对于Spritam的只进行了BE/BA临床研究将Spritam与参比制剂桥接起来，评估了不用水送服Spritam和Keppra（IR）的PK数据。

在健康男性、女性受试者体内进行了Spritam与Keppra（IR）的PK研究，Keppra（IR）作为参比制剂。主要研究包括：1.禁食和进食情况下口服1000mgSpritam与Keppra（IR）的关键PK研究，结果表明：餐前口服1000mgSpritam和Keppra（IR）具有相同的吸收速率和程度；高脂餐后延长了Spritam的吸收，Cmax降低了36%。2.为了研究确定稳态时Cmax的变化，使用非参数叠加模拟，采用三种不同的给药方案研究了稳态暴露量：餐前口服Spritam1000mg（bid，每天两次）、餐后口服Spritam1000mg（bid，每天两次）、餐前口服左乙拉西坦缓释片2000mg（qd，每天一次）。二者峰谷浓度相近。餐后服用Spritam的Cmax低于餐前服用Spritam和左乙拉西坦缓释片。服药后约13-24小时范围内，餐后服药的血药浓度高于缓释片，认为Tmax和Cmax的变化不会对临床产生重大影响。服药用水量与PK参数之间没有明显的相关性。

Spritam与KeppraIR片疗效相似，具有相同的吸收速率和程度，故为进行药效学研究。在PK研究时没有发现严重的AE（不良事件）且与参比制剂具有相同的吸收率和程度，参考KeppraIR速释片的安全性，二者的不良反应也相似，故认为Spritam是安全的。最终FDA批准了Spritam上市。

总结

本文介绍了一下3D打印技术中的的ZipDose处方技术设计平台以及临床考虑，该技术有望实现覆盖更多的药品。ApreciaPharmaceuticals为药品技术应用多样化奠定了基础。随着3D打印技术的发展，将来会有越来越多的技术涌入药品研发，同时，3D打印药物也将会促进个性化医疗以及精准医疗，并为患者提供更多的治疗选择。

来源： 药事纵横

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