12月27日，阿联酋卫生和预防部批准国药集团中国生物二代重组蛋白新冠疫苗的紧急使用许可。它是全球首个二代新冠疫苗。

不少人困惑：什么是二代疫苗？二代和一代比，多的“一”体现在哪？打了一代，还需要二代疫苗吗？为此，科技日报记者采访了相关研发单位。

二代疫苗，有啥不一样？

此次获批紧急使用的二代疫苗，从技术路线上分，属于蛋白重组疫苗。我国今年3月曾获批该类疫苗的紧急使用。

“重组蛋白疫苗是很成熟的技术，并不是新技术。”国药集团中国生物首席科学家张云涛告诉科技日报记者，小孩生下来就打的乙肝疫苗就是这个技术路线，在体外合成抗原蛋白送进体内产生免疫，安全性已经得到几十年的验证。

既然不是新技术，那为什么是“二代”？

一代设计抗原蛋白时用的是病毒原型株的部分蛋白，如新冠病毒的S蛋白的关键区域。而二代疫苗研发，在抗原的设计上就不一样。

研发团队主要负责人、国药中生生物技术研究院院长李启明进一步解释，针对变异株流行的新趋势，在第一代疫苗的基础上，利用计算结构疫苗学技术平台，通过分子模拟和计算建模方法，对各种变异突变位点的免疫逃逸能力进行了全面的定量计算评估，研发团队设计开发了第二代重组新冠疫苗。

据了解，二代免疫抗原不局限于此前业内聚焦的新冠病毒S蛋白关键区域。也就是说，一代“照猫画虎”越像越好，而二代建模分析、计算评估，有“揣摩神韵”的意思，因此在激发抗体方面，更具“智能”。

二代有什么好？

正因为从抗原设计的源头就有针对性地对各种变异突变位点的免疫逃逸能力进行了全面定量计算评估，因此二代疫苗对多种病毒变异株均有效。

在阿联酋的临床接种效果显示，对奥密克戎毒株，二代疫苗激发的中和抗体水平明显优于对照疫苗组。

“二代疫苗针对变异株研发，采用了广谱性设计。”李启明说，从目前数据看，重组疫苗与灭活疫苗序贯接种的方式能激发人体产生针对原型株和主要变异株的更高水平的中和抗体。

新冠病毒的变异经常始料未及，二代疫苗对还没出现的变异有效吗？李启明表示，研发团队正在和中检院的研究团队合作，采用假病毒系统进行疫苗广谱性研究，相关结果将以科技论文的形式发表，根据现阶段掌握的情况推测其对可能出现的变异株也有一定的保护潜力。

打了一代疫苗了，还需要二代疫苗吗？

12月29日国务院联防联控机制发布会公布的数据显示，我国完成全程接种12亿741.3万人，占全国总人口的85.64%。

不少公众和记者一样，已经完成了一代疫苗的接种，那么，还需要二代疫苗吗？

据了解，在批准紧急使用的阿联酋，二代疫苗是作为加强针接种的，用于已接种两剂国药集团中国生物新冠灭活疫苗的人群。

李启明表示，从目前的数据看“灭活+重组”的接种方式，将大幅提高接种者的免疫应答水平和持久性。

近期也有相关研究显示异源接种二代疫苗的试验者中和抗体滴度高于同源疫苗接种组；作为“第三针”，国药集团中国生物重组蛋白疫苗对多种毒株（包括奥密克戎毒株）有效，中和抗体水平显著优于对照疫苗组。

面对不断变异的新冠病毒，更高的中和抗体将更有利于群体免疫屏障的形成。相关专家表示，全新的临床数据和使用数据，将为全球新冠疫苗研发及接种策略选择提供有力的数据支持。

最新！新冠疫苗加强针、序贯接种研究成果

2021年12月24日，国家“863”计划疫苗项目首席科学家、国药集团总工程师、中国生物董事长杨晓明研究员与转化医学国家重大科技基础设施（上海）、瑞金医院感染科临床病毒研究室张欣欣教授领衔的联合攻关团队，在新冠灭活疫苗（BBIBP-CorV）的免疫持久性、第三针同源加强免疫的免疫原性和安全性，以及采用重组蛋白疫苗（NVSI-06-08）进行的异源序贯加强针的研究中取得重要进展。研究结果在线发表于Frontier of Medicine。

为加强免疫接种策略制定提供依据

自2019年12月爆发以来，新型冠状病毒性肺炎(COVID-19）已经成为全球传播的重大公共卫生事件。通过疫苗接种来诱导针对SARS-CoV-2持久有效的免疫力，对于抵抗当前新型冠状病毒性肺炎（COVID-19）疫情至关重要。我国目前供应的新冠病毒疫苗以灭活疫苗为主，截至2021年12月17日，全国累计报告接种新冠病毒疫苗已超26亿剂次，完成全程接种的人数已超11亿人，处于世界领先水平。然而疫苗诱导的免疫力通常会随着时间的推移而减弱，同时新的新冠变异株也对原有疫苗的保护效力提出挑战。因此，确定灭活新冠疫苗基础免疫后的免疫持久性，以及评估第三剂次加强免疫的免疫原性和安全性，可进一步为新冠疫苗的加强免疫接种策略的制定提供参考依据。

灭活疫苗加强针可增强

针对新冠病毒的体液免疫力

为了确定新冠灭活疫苗BBIBP-CorV两剂次基础免疫后诱导免疫的持久性，研究者首先对12名志愿者在接种后一年里持续监测其血清样本中和抗体滴度。结果证实，所有12名志愿者体内针对新冠肺炎病毒的中和抗体滴度在前3个月显著持续增加，但在6个月后显著下降至较低水平（图1）。

图1加强针序贯接种可增强针对新冠肺炎病毒中和抗体滴度

接下来，研究者通过一项单中心、开放标签的临床试验，对136名年龄在18至63岁之间，并且在6–16个月前已经接种了两剂次的BBIBP-CorV疫苗的参与者，进行了灭活疫苗BBIBP-CorV加强针序贯接种。结果表明，第三剂BBIBP-CorV疫苗在一个月内迅速提高接种者体内的中和抗体水平（图1C，1D）。值得注意的是，加强针接种后第28天的中和抗体滴度（GMT：439.8）显著高于基础免疫后第3个月中和抗体滴度（GMT：91.1），表明与两剂次基础免疫相比，序贯加强针接种诱导了更强的体液免疫力。此外，该队列中仅在3名参与者中出现暂时性疲劳等轻微副作用，显示良好的安全性。

灭活疫苗加强针激活广泛的细胞免疫反应

为了评估对BBIBP-CorV疫苗加强针产生的细胞免疫反应，研究者监测了序贯接种疫苗受试者血浆中48种细胞因子/趋化因子的水平，该实验同时纳入4名新冠肺炎感染期样本作为阳性对照，以及未接种疫苗的3名健康志愿者作为阴性对照。结果表明，在BBIBP-CorV疫苗第三剂接种后28天里，大多数受试者样本中细胞因子和趋化因子水平先广泛上调，继而下调（图2A）。此外，该实验证实在新冠肺炎感染期样本（阳性对照）中IL-6、IL-18、CXCL10和IL-1RN等多种促炎细胞因子水平高度上调。这些促炎细胞因子在BBIBP-CorV疫苗序贯接种样本中也升高，但是其水平远低于新冠肺炎感染期样本（图2B，2C），因此表明序贯接种并未产生与新冠肺炎病毒产生的致病性炎症反应，这一结论与接种群体无不良症状相一致。

图2加强针序贯接种激活细胞因子/趋化因子的反应

重组蛋白疫苗加强针可显著增强

灭活疫苗接种个体的免疫力

在一项探索性研究中，研究者对5名已接种2剂次新冠灭活疫苗BBIBP-CorV的18岁以上志愿者异源序贯接种1剂次重组蛋白疫苗（NVSI-06-08）。初步结果显示异源序贯接种重组蛋白疫苗NVSI-06-08后安全性良好，并且NVSI-06-08作为异源疫苗可能比BBIBP-CorV作为同源疫苗能诱导更强的体液免疫反应（图3A）。此外，NVSI-06-08对多种新冠肺炎病毒变异株的中和能力无显著统计学差异（图3B，3C）。

图3重组蛋白疫苗序贯接种增强BBIBP-CorV两剂次基础接种的免疫力

总结

此项研究与最近的一系列小规模初期临床试验，均表明序贯接种，尤其是异源加强针接种，可以在两剂次基础免疫的人群中大大提高新冠病毒的中和抗体水平，这些研究为接下来在更大样本量的多中心、随机双盲研究新冠肺炎加强接种的有效性提供了有力支持。值得注意的是，迄今为止，所有评估加强针疫苗接种计划的安全性和免疫原性的研究受试者还未包括年幼的儿童或65岁以上的成年人。此外，目前研究集中于接种者体内中和抗体效力，对加强针的免疫持久性，仍需要进行长时间跟踪研究来确认。

此项研究联合团队成员包括中国生物张云涛、杨云凯、王雪薇、丁玲、朱秀娟、梁宇、韩子泊等疫苗开发与研究人员，上海瑞金医院-国家转化医学中心（上海）刘峰教授、乔妞博士。

来源：科技日报张佳星 中国生物

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