摘要:非急性期症状性颅内动脉闭塞性卒中复发风险高,可引起严重的神经功能障碍,血管内治疗是其重要的治疗手段,但不同患者术后效果存在差异,如何筛选适合手术的患者仍存在争议｡该文围绕目前关注的重点问题,讨论通过影像学检查筛选可能从血管内治疗中获益的非急性期症状性颅内动脉闭塞患者的有益方法,分析影响其血管成功再通的因素和手术风险,并强调个体化诊疗策略的重要性｡此外,该文还讨论了当前血管内治疗中存在的不足,并对未来研究方向提出了展望,以期促进该技术更规范､合理地应用于非急性期症状性颅内动脉闭塞的临床治疗｡

非急性期症状性颅内动脉闭塞是指责任闭塞动脉供血区发生过缺血性卒中或相关的短暂性脑缺血发作,且闭塞时间超过24h的颅内大动脉闭塞,其可导致卒中复发,部分患者神经功能预后较差,病死率较高[1]｡此类患者的常见病因为动脉粥样硬化,导致卒中复发的主要机制为闭塞远端的脑血流低灌注[2],目前主要的治疗方法为单纯药物治疗和血管内介入治疗,但研究显示,非急性期症状性颅内动脉闭塞患者行单纯药物治疗的卒中复发风险仍较高[3]｡随着神经介入技术和器械的进步,血管内治疗作为潜在解决方案备受关注｡然而,其能否使非急性期症状性颅内动脉闭塞患者明确获益仍缺乏高级别证据支持,如何精准识别适宜血管内治疗干预的目标人群是当前研究面临的挑战｡笔者拟结合最新研究证据与临床经验,围绕术前评估的关键问题进行探讨,以期为非急性期症状性颅内动脉闭塞的血管内治疗提供参考｡

1 精准患者筛选:从病理生理分型到个体化治疗决策

发病超过24h的颅内动脉闭塞为非急性期闭塞[4],其中闭塞时间超过4周以上为慢性闭塞[5]｡临床上患者具体发病时间常难以精确判定,通常将发病超过24h或根据临床症状与影像学特征判断为非急性期的病变纳入研究范畴｡病因学上,动脉粥样硬化是非急性期症状性颅内动脉闭塞的最主要病因,其余病因还包括心源性栓塞､血管夹层､烟雾病及脑血管炎等[6]｡颅内动脉粥样硬化性闭塞好发于前循环,其中大脑中动脉受累最为常见,后循环则以基底动脉闭塞为主[7-8],其致病机制主要包括血流动力学障碍､动脉-动脉栓塞及混合机制,其中血流动力学障碍为主要机制[2]｡患者临床表现与闭塞部位及侧支代偿程度密切相关｡研究显示,合并血流动力学障碍[CT灌注(CT perfusion,CTP)成像症状侧平均通过时间(mean transit time, MTT)>4s,症状侧与无症状侧相对脑血流量(relative cerebral blood flow,rCBF)比值<0.95]症状性颅内动脉闭塞者发病后行单纯药物治疗后中位随访7.6(2.3,9.2)年的责任血管区域缺血性卒中复发风险可达19.6%(32/163)[3]｡

目前非急性期症状性颅内动脉闭塞患者行血管内治疗的筛选多借鉴症状性颅内动脉狭窄的研究范式,主要关注缺血性卒中复发预防｡非急性期症状性颅内动脉闭塞患者行血管内治疗的核心入选标准包括:(1)症状性闭塞;(2)规范药物治疗下仍发生缺血事件;(3)影像学证实存在血流动力学障碍｡扩展标准常包括入院时改良Rankin量表(mRS)评分≤3分､Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS)≥ 6分､发病后病情稳定及影像学提示血管内治疗后血管成功再通可能性高等[9]｡尽管部分回顾性研究显示血管再通治疗在预防缺血性卒中复发方面优于单纯药物治疗,且可能改善患者的脑灌注与认知功能[10-11],但这一结论仍需前瞻性研究验证｡颈动脉或大脑中动脉闭塞手术研究(carotid or middle cerebral artery occlusion surgery study, CMOSS)将合并大脑中动脉区域血流动力学不全(症状侧MTT>4s,症状侧与无症状侧rCBF比值<0.95)作为患者的纳入标准,中位随访7.6(2.3,9.2)年时行颅内外血管旁路移植术患者(161例)终点事件(随机分组后30d内发生任何卒中或死亡,或超过30d发生责任血管区域缺血性卒中)发生率为11.2%(18/161),低于单纯药物治疗组[19.6%(32/163); RR=0.57,95% CI:0.33~0.97, P=0.04],提示在保证围手术期安全性的条件下,与单纯药物治疗比较,颅内外血管旁路移植术可以使患者在预防卒中复发方面获益[3]｡这提示未来研究可致力于精准识别真正的卒中复发高危人群,并深化对血流动力学障碍评估标准的探索｡

当前评估脑灌注状态的手段包括CTP､MR灌注(MR perfusion, MRP)､正电子发射体层摄影-氧摄取分数(PET-oxygen extraction fraction, PET-OEF)及脑血管反应性(cerebral vascular reserve, CVR)等｡CTP及MRP可通过量化局部脑血流量､局部脑血容量(region cerebral volume, rCBV)､MTT､峰值时间(time-to-peak,TTP)等参数评估脑灌注状态｡CMOSS研究事后分析显示,症状侧MTT>6.5s且症状侧与无症状侧rCBF比值<0.5的症状性颈内动脉闭塞或大脑中动脉闭塞患者行单纯药物治疗后2年内责任血管区域缺血性卒中复发比例为5/10[12]｡PET-OEF虽是评估非急性期症状性颅内动脉闭塞患者血流动力学的“金标准”,但因操作复杂临床难以普及｡基于CVR对脑血流储备功能进行标准化评估可为非急性期症状性颅内动脉闭塞患者筛选提供新思路｡

对于急诊超时间窗(发病超过24h)的非急性期症状性颅内动脉闭塞患者,虽然血管内治疗风险较高,但部分患者依然可能从中获益[13-15]｡此类患者的术前评估可借鉴急性缺血性卒中相关研究,主要关注治疗后90d临床预后良好(mRS评分≤2分)情况,筛选患者时,通常纳入症状较重但存在灌注-梗死核心不匹配(即存在可挽救的缺血半暗带或低灌注区)､ASPECTS>6分且侧支循环良好[如美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学会(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/ Society of Interventional Radiology, ASITN/SIR)侧支循环分级≥2级]者[16]｡临床研究中,低灌注体积定义为脑血流达峰时间>6s的区域体积,梗死核心定义为局部脑血流量下降至正常脑组织的30%以下区域,不匹配体积为低灌注体积减去梗死核心体积[17-18]｡对于急诊超时间窗的非急性期症状性颅内动脉闭塞高风险患者,应更加严格地把握手术指征,进行充分的术前评估｡

2 手术风险评估与应对策略:多模态影像学的整合应用

非急性期颅内动脉闭塞血管内治疗操作复杂､耗时长,导丝通过过程中易发生血管夹层及穿孔等并发症;围手术期并发症发生风险与术前评估质量密切相关,未经严格筛选的患者血管再通成功率低且并发症发生风险高;常见并发症包括高灌注综合征､血管夹层､远端栓塞､支架内血栓形成､颅内出血及血管穿孔等[19-21]｡术前影像学综合评估至关重要｡超声可评估侧支循环并监测术中血流速度,辅助血压管理以降低高灌注风险｡CT血管成像(CTA)有助于评估血管钙化情况｡DSA是评估闭塞病变形态的“金标准”,需重点观察病变近端残端形态､远端终止部位､以远血管床状况､闭塞段长度及侧支循环代偿情况｡基于DSA的颈动脉闭塞评分是预测血管成功再通[改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction, mTICI)分级≥3级,残余狭窄率≤20%]的有力工具,该量表从缺血事件､残端形态､远端代偿来源和显影平面4个方面进行评分,结果显示,总分越高,血管再通成功率越低,138例患者中血管成功再通患者85例,其中0分患者的血管成功再通率为92%,1分患者的血管成功再通率为80%,2分患者的血管成功再通率为65%,3~4分患者的血管成功再通率为31%,≥5分患者的血管成功再通率则降至20%;该颈动脉闭塞评分预测血管成功再通的受试者工作特征曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.82[22]｡后续有研究对颈动脉闭塞评分进行了简化和重构[23]｡Hasan等[24]的慢性颈内动脉闭塞(chronic occluded internal carotid artery, COICA)分型将颈内动脉闭塞分为A~D型,A型为闭塞近端有锥形残端,血流经侧支血管反流至岩段及以上颈内动脉;B型为闭塞近端有钝性残端,血流经侧支血管反流至岩段及以上颈内动脉;C型为颈内动脉起始处完全闭塞,无残端,血流经侧支血管反流至岩段及以上颈内动脉;D型为无残端,且颈内动脉全程不显影; 其总体血管成功再通(残余狭窄率≤20%)率为68.75%(22/32),A型血管成功再通比例为8/8,B型为8/8,C型为4/8,D型为2/8｡Gao等[25]根据DSA上的闭塞长度､闭塞成角､远端灌注情况对闭塞血管进行分类,提出大脑中动脉闭塞分型,共分为3型,Ⅰ型为闭塞长度≤ 10mm,在M1段远端主干或分叉处可见远端侧支逆行充盈;Ⅱ型为闭塞长度> 10mm,在M1段远端分叉处可见远端侧支逆行充盈;Ⅲ型为远端侧支逆行充盈可见于M2段分支,但M1段远端主干及分支不可见;该研究结果显示,血管内治疗后患者的总体并发症(血管穿孔､穿支梗死､血管夹层､再灌注后脑出血､远端栓塞､支架内血栓形成)的发生率为14.0%(7/50),Ⅰ型并发症的发生比例为1/22,Ⅱ型为2/18,Ⅲ型为4/10,3种类型的并发症发生比例差异有统计学意义(P=0.013)｡Gao等[26]提出椎动脉颅内段闭塞分型,共分为4型,Ⅰ型闭塞长度≤15mm,Ⅱ型闭塞长度>15mm,Ⅲ型闭塞长度>15mm且闭塞节段迂曲角度≥45°,Ⅳ型闭塞延伸至硬膜外段;结果显示,患者总体血管成功再通(mTICI分级≥3级且残余狭窄率≤50%)率为76%(38/50),其中Ⅰ型血管成功再通比例为16/17,Ⅱ型为10/13,Ⅲ型为7/10,Ⅳ型为5/10,4种类型的血管成功再通比例差异有统计学意义(P=0.012)｡上述研究表明,根据闭塞节段的血管特征构建的特定形态学分型有利于筛选可能从血管内治疗中获益的患者[25-27]｡

高分辨率磁共振血管壁成像(high resolution magnetic resonance vessel wall imaging, HR-VWI)在非急性期症状性颅内动脉闭塞患者血管内治疗的术前风险评估中展现出一定价值,其不仅可显示闭塞段长度及迂曲角度,还能通过信号特征鉴别斑块成分(如脂质核､出血､钙化)并推测闭塞时间,甚至判断病因(斑块､夹层或血栓)[28]｡研究表明,HR-VWI上的某些特征可预测血管成功再通率,如管腔内T1加权成像(T1 weighted imaging,T1WI)高信号可能提示新鲜血栓,利于开通;T1WI等或低信号而增强后明显强化,可能提示机化陈旧血栓,不利于开通[29]｡有研究对闭塞段几何形态及信号特征进行定量分析,结果显示,闭塞段与闭塞前段角度<156.03°(OR=11.60,95%CI:2.73~49.29)､闭塞段形态为S型(OR=13.07,95% CI:2.82~60.67)､T1WI增强信号强度比值<1.2375(OR=6.14,95% CI:1.67 ~ 22.51)及闭塞前血管壁塌陷(OR=2.91,95%CI:0.96~8.77)4个特征是非急性期症状性颅内前循环闭塞患者血管内治疗后发生围手术期并发症[包括血管未成功再通(mTICI分级<2b级)､术后30d内新发缺血性卒中(新出现的局灶神经功能缺损,持续时间≥24h,且影像学检查无出血证据)和出血性卒中(术中导丝穿孔导致的蛛网膜下腔出血､脑出血或术后高灌注综合征相关出血)]的独立危险因素,其预测围手术期并发症的AUC为0.838[30]｡尽管颈动脉闭塞评分等基于DSA的量表临床应用广泛,但其预测血管成功再通的受试者工作特征AUC仍有提升空间,部分原因为基于DSA的量表未能充分纳入管腔内信号强度､管壁特性､确切闭塞长度及角度等信息进行评估｡HR-VWI在获取管腔内信号强度及闭塞节段结构特征信息方面潜力巨大,有望成为未来指导非急性期症状性颅内动脉闭塞患者血管内治疗决策的必备工具｡然而,当前颅内动脉闭塞的HR-VWI影像学特征评估尚无统一标准,且多基于单中心经验,仍需大样本研究验证并形成共识｡多模态影像融合(如DSA+HR-VWI)在实际临床决策中具有明显优势,有研究显示,结合DSA下的残端形态､闭塞节段和HR-VWI下的闭塞段特征(颈内动脉闭塞段的“同心圆”征)及闭塞时间预测颈内动脉闭塞后成功再通(mTICI≥2b级)的AUC可达0.971[31]｡

非急性期颅内动脉闭塞的闭塞时间越长,血栓机化､纤维化及钙化程度越重,导丝通过难度越大,再通成功率越低[4,10,32]｡大部分研究认为对闭塞时间≤ 3个月的非急性期症状性颅内动脉闭塞患者行血管内治疗是可行的[33-35]｡闭塞时间可通过询问病史和影像学(包括HR-VWI)综合推断｡尽管理论上早期(如首次缺血事件后1个月内)行血管内治疗的非急性期症状性颅内动脉闭塞患者获益可能性更大,但发病早期患者的血-脑屏障未完全修复,高灌注综合征和出血转化风险增加,且新鲜血栓易脱落可能导致远端栓塞[36]｡因此,有研究认为需在卒中后至少2~4周后再择期行血管内治疗,以降低风险[33,37]｡有研究者提出采用“颅内取栓支架保护下的慢性脑血管闭塞开通术”等新技术预防术中栓塞[38],且现有研究表明,发病1周内行血管内治疗的非急性期症状性颅内动脉闭塞患者高灌注风险高[39]｡因此,将非急性期症状性颅内动脉闭塞患者的血管再通时机提前至发病后2~3周是否安全有效,仍需更多研究证实｡

3 未来展望:从经验医学到精准医疗

目前,非急性期症状性颅内动脉闭塞再通治疗的研究多为回顾性分析,亟需高质量的队列研究或前瞻性随机对照试验提供高级别循证医学证据｡非急性期症状性颅内动脉闭塞血管再通手术风险较高,且再狭窄率可能高于颅内动脉粥样硬化性狭窄患者,这要求我们必须严格把握适应证｡

基于多个单中心回顾性研究总结的术前评估经验,未来研究设计应对研究纳入的患者人群进一步细分,细化不同人群的术前评估方法,例如区分择期开通与超时间窗开通两类具有不同临床背景的患者,并采用多样化的结局评估指标(如认知功能评价等)来评估治疗获益｡进一步的研究方向可包括:(1)探索定量评估脑血流代偿与脑血流储备功能的新指标,进一步探讨现有的脑组织灌注检查提示的高卒中复发风险的相关参数阈值,可利用多模态影像学进行综合分析,从而利于治疗策略的制定;(2)目前研究认为,闭塞长度短,远端有侧支血管代偿反流患者的闭塞血管更易开通,但其卒中复发风险本身较低,可能并非从血管内治疗中最受益的群体,未来可通过技术创新提高闭塞长度长､远端无侧支血管代偿反流患者的血管成功再通率,并比较闭塞再通成功率高和存在严重血流动力学障碍两个亚组人群血管内治疗的获益;(3)HR-VWI现已广泛应用于非急性期症状性颅内动脉闭塞患者的术前评估,应总结经验制定HR-VWI的统一评估标准,明确其不同信号特征代表的病理学意义及其与非急性期症状性颅内动脉闭塞患者血管内再通治疗成败的关联,并探索其与DSA､CTA等多模态影像学融合的术前分析价值;(4)积极探索血管内超声､光学相干断层成像等腔内影像学技术的应用可能,为精准评估非急性期症状性颅内动脉闭塞患者管腔和管壁提供新工具｡

总之,对于非急性期症状性颅内动脉闭塞行血管内治疗患者,需严格把握适应证,影像学的成功再通并非患者治疗的终极目标,患者获益才是治疗的最终目的｡未来仍需开展更多规范的高质量研究,以求从诊疗经验中总结创新｡

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