多发性骨髓瘤 (MM) 是一种恶性浆细胞疾病，其独特之处在于通过其在血清和/或尿液中可检测到的单克隆蛋白来定义和评估。随着 MM 疗法的进步，患者现在常规达到前所未有的深度缓解，已经超出了传统方法的量化能力。为了更好地评估疗效，更敏感的工具已经出现，从最初通过二代测序 (NGS) 和二代流式细胞术 (NGF) 对骨髓 (BM) 抽吸物进行微小（或可测量）残留病灶 (MRD) 检测，到现在对外周血进行质谱 (MS) 检测。

MS是多发性骨髓瘤中的一种新兴工具，可检测和定量外周血中的单克隆蛋白，灵敏度比常规血清蛋白电泳和免疫固定高几个数量级。完整轻链（top-down）和克隆型肽（bottom-up）MS方法均显示出与基于 BM 的二代流式细胞术或测序相当甚至更高的灵敏度。然而，由于副蛋白的清除延迟，MS对早期缓解评估的信息可能较少，强调需要定义评价的最佳时机。MS 检测现在已经从研究环境过渡到商业可用性，解决了临床对敏感、非侵入性监测工具的需求，避免了对 BM 活检的依赖。

近日《Blood Advances》一篇综述对 MS 进行了概述，包括技术原理及其临床相关性，并探索了其在临床实践中的不断增长的作用。

骨髓MRD评估

骨髓瘤的缓解深度与预后相关，从传统的完全缓解 (CR) 标准开始，适用于年轻的适合移植的患者和不适合强化治疗的老年患者。在此基础上引入了 NGS 和 NGF 进行更高灵敏度的检测，优于传统的缓解定义。ClonoSEQ 检测 (Adaptive Biotechnologies) 使用 NGS 可以在 10⁶个细胞中检测到 1 个细胞的疾病阈值，而 NGF的灵敏度是 2×10^-6 。国际骨髓瘤工作组 (IMWG)和血液和骨髓移植临床试验网络 (BMT CTN)已就 MRD 的定义提供了指导，IMWG 推荐灵敏度为 10^-5。

多项荟萃分析一致表明，MRD 带来的缓解深度至关重要，并且与总生存期 (OS) 的改善相关。EVIDENCE和 i2TEAMM（国际骨髓瘤微小残留病终点批准独立团队）分析团队的最新分析侧重于随机试验中的数据，表明在 9-12 个月时间点达到 10^-5的 MRD 阴性状态与无进展生存期 (PFS) 密切相关。基于这些发现，FDA 肿瘤药物咨询委员会于 2024 年 4 月一致投票认为 MRD 可用作 MM 加速批准的终点大型 3 期试验也将 MRD 作为终点纳入。超过10^-5 的更深缓解与更好的结局相关。在 IFM 2009 研究（比较一线与延迟自体ASCT）中，通过 NGS 达到 10^-6的 MRD 阴性与优异的 PFS 和 OS 相关。此外，缓解程度每提高一个数量级都与 PFS 的增益相关。这个概念虽然是初步的，但在 MRD2STOP 试验中在 10^-7水平得到了进一步扩展。最后，持续 MRD 阴性（由 IMWG 定义为至少间隔一年两次连续的 MRD 阴性结果）与单时间点的 MRD 阴性相比，被越来越多地认识到能提供更好的预后判断。

然而，尽管基于 BM 的 MRD 检测提供了精确性，但也有一些缺点（表 1）。最明显的障碍在于它是一种侵入性操作，依赖于患者的合作和意愿，因此限制了进行 BM 穿刺的频率。从疾病的角度来看，MM 的 BM 受累可能为局灶性或根本不存在，例如在大灶性疾病中。周血分析可提供系统性评估，并且可以避免出现假阴性的缺陷（例如在患有髓外疾病的患者）。

外周血MRD评估

骨髓活检的局限性推动了“液体活检”的发展，即在外周血上使用相同的工具，例如通过 NGF或 NGS，或更新的方法，如循环肿瘤（circulating free tumor） DNA或全基因组低深度测序。然而，这些检测可能受到外周血中循环 MM 细胞或 DNA水平低的限制，因此目前尚未超过基于 BM 检测的灵敏度。或者，如果存在足够灵敏的检测方法，MM 中的副蛋白也可作为 MRD 检测的手段，而事实上，MS 的性能足以应对这一挑战。

历史上，血清蛋白电泳 (SPEP) 被用来常规检测和随访单克隆蛋白。该方法基于单克隆蛋白具有独特性质的原则，使其能够使用琼脂糖凝胶或毛细管电泳与正常浆细胞分泌的其他抗体分离开来。SPEP 的灵敏度为 0.1 g/dL，而免疫固定 (IFX) 可将其提高到 0.01g/dL。对于轻链型 MM 患者，其循环单克隆轻链的量可能低于 SPEP/IFX 的灵敏度，在过去二十年中，血清游离轻链检测已成为评估这些患者的重要工具。

检测疾病的下一个重大进展为 MS。MS 可以在更灵敏的水平上检测单克隆丙种球蛋白病，并有可能实现无需 BM 活检的连续疾病监测的目标。随着实现持续 MRD 阴性的重要性日益增加（需要频繁测量），这一点变得更加中药。MRD 评估在未来也将变得越来越重要，因为更多采用 MRD 指导策略的随机研究将会被报道。

质谱在多发性骨髓瘤中的工作原理

MS 是一种强大的工具，基于 MM 细胞产生具有独特氨基酸序列（特别是在赋予抗体特异性的互补决定区内）的同质免疫球蛋白这一发现，反过来又导致了独特的质荷比 (m/z)。MS 在临床上广泛用于测量较小的分子（例如，监测药物水平、筛查新生儿代谢性疾病等）。在浆细胞疾病中，MS 已经在淀粉样蛋白分型和确认 AL 淀粉样变性方面确立了作用。随着技术的改进，MS 现已应用于 MM 中更复杂的蛋白质，其灵敏度比 SPEP/IFX 提高了几个数量级。其在临床试验中的应用近年来加速发展，现已商业化。广义上讲，有两种MS检测方法：1. 完整轻链法（top-down）和 2. 克隆型肽段方法（bottom-up），每种方法都有其自身的优势和挑战（图 1）。

Top-down,完整轻链法

完整轻链法根据其独特的 m/z 比值分析完整的免疫球蛋白轻链，会产生一个独特的信号，表现为多克隆背景之上的异常峰，最初在 2014 年被描述，当前的迭代涉及通过靶向同种型特异性组合（即 IgG、IgA、IgM、κ、λ）来纯化免疫球蛋白。然后使用基质辅助激光解吸电离 (MALDI) 分离纯化的蛋白质，为飞行时间 (TOF) MS 分析制备样品。MALDI-TOF 可提供高通量，使其适用于常规临床使用。梅奥诊所开发并商业化了一种基于 MALDI-TOF 的自动化检测方法，称为 MASS-FIX，现在可以作为标准测试订购。据报道，MASS-FIX 的灵敏度 <0.01 g/dL，优于传统的 SPEP 和 IFX。因此，在 2018 年，梅奥诊所从使用传统的 SPEP/IFX 转变为使用 MASS-FIX 作为其浆细胞疾病的标准筛查方法，效率提高了 30%。

另一种使用类似的top-down MS 方法的检测是 EXENT 检测（以前称为定量免疫沉淀 (QIP)-MS）。EXENT 于 2023 年 8 月在欧洲推出。虽然 MASS-FIX 使用纳米抗体，但 EXENT 采用针对重链和轻链的多克隆绵羊抗体，这些抗体共价连接到顺磁性磁珠上。EXENT 可提供 0.0015 g/dL 的灵敏度。

作为MALDI的替代，用液相色谱 (LC) 可用于在进入质谱仪之前分离完整的免疫球蛋白。在 MALDI 发展之前，早期形式的top-down MS 使用 LC-MS，例如 miRAMM（单克隆免疫球蛋白快速精确质量测量）。LC-MS 提供更高的分辨率，但比 MALDI-TOF 更费力，使其不太适合高通量临床检测。LC-MS 可以在 EXENT 检测阴性样本后反射性地使用，以提供更高的灵敏度，将其提高到 0.0001 g/dL。

最后，另一种正在开发的top-down检测仅关注游离轻链本身。MASS-FIX 和 EXENT 检测同时使用与重链结合的轻链和游离轻链。由于游离轻链的半衰期较短，这类检测的一个潜在好处在于它可能较少受到单克隆蛋白清除延迟的影响。

基于 MALDI-MS 的检测的一个显著优势是它们不需要基线样本来确定要追踪的 m/z 峰；该检测只需要该峰在多克隆背景中突出即可。然而，了解这个基线峰将提高在低疾病负荷状态下的灵敏度，在这种情况下多克隆背景可能会造成一些干扰。

Bottom-up，克隆型法

克隆型肽段（bottom-up approach）法是一种不同的 MS 策略，它在top-down法之后出现，并提供了更高的灵敏度，尽管更复杂且周转时间更慢。该技术首先从患者的单克隆蛋白中识别出一个独特的肽段序列，要么直接通过使用 MS 消化血清蛋白来获得，要么通过测序 MM 细胞的 RNA 间接获得。这与通过 NGS 进行 MRD 评估需要“ID”样本以告知追踪哪个序列有相似之处。一旦确定，该检测可以高灵敏度地监测克隆型肽段，独立于背景多克隆免疫球蛋白。这克服了top-down法的一个关键限制，即多克隆背景会降低灵敏度。

目前有两种商业化的克隆型检测，EasyM (Rapid Novor)和 M-Insight (Sebia)，灵敏度分别为 5.8 × 10^-5g/dL 和 1 × 10^-5g/dL。灵敏度可能进一步根据克隆型肽段本身的性质而变化。在最近一项关于 EasyM 的研究中，检测限从 1.5 × 10^-5g/dL 到 3.2 × 10^-5g/dL 不等。总体而言，这些检测比 SPEP/IFX 灵敏 1000 倍以上，提高了这些检测替代 BM MRD 进行疾病评估的可能性。

然而，通过了解单克隆蛋白序列获得的更高灵敏度也可能是一个限制。克隆型方法需要一个基线血清样本进行测序，且通常需要单克隆蛋白浓度至少为 0.2 g/dL 或血清游离轻链浓度为 20-40 mg/dL。这意味着这个样本需要在诊断时、治疗前或治疗早期收集。因此，对于处于 CR 状态且正在提出 MRD 问题的患者，克隆型 MS 方法不可行，因为这种具有足够单克隆蛋白用于确定克隆型序列的事先血清样本通常在研究环境之外是不可用的，在研究环境中样本是前瞻性保存的。鉴于 MS 的卓越灵敏度，确定用于评估预后的最具信息量的单克隆蛋白浓度阈值变得越来越重要。

质谱在多发性骨髓瘤中的使用案例

预后判断

随着 MS 相对于 SPEP/IFX 的灵敏度提高，也出现了一些问题：MS 是否能实现优于传统 IMWG 缓解标准的预后判断，以及它与 BM MRD 检测相比如何。以下总结了主要来自新诊断患者临床试验的数据。

自上而下方法

与 SPEP/IFX 比较

多项研究证明了 MS 的预后意义。首先关注Top-down的 MALDI-MS 方法，如 MASS-FIX、QIP-MS（EXENT 的前身）和 EXENT，已经充分证实 MALDI-MS 可以在许多 SPEP/IFX 无法检测到的情况下检测到副蛋白（表 2），从转化为 MS 更好的预后判断能力。例如，在 STaMINA 试验中，MASS-FIX 在预测 PFS 和 OS 方面优于 SPEP/IFX 和 CR 状态。在一项西班牙 PETHEMA/GEM2012MENOS65 试验的新诊断 MM 亚组研究中，与 SPEP/IFX 相比，EXENT 检测能更准确地预测 PFS。这在后期时间点尤其如此（与诱导治疗后相比），表明 MS 的预后意义随着时间的推移而增加。在 ATLAS 试验中（研究了 ASCT 后不同的维持策略），EXENT 状态进一步对处于 CR 的患者进行了 PFS 分层。一项对新诊断 MM 的 GMMG-MM5 研究的事后分析发现 EXENT具有独立的预后价值，即使考虑了已确立的高危疾病标志物和 CR 状态。使用 LC-MS 进一步提高了top-down法的灵敏度，最初通过 EXENT 检测为阴性的样本可以进行 LC-MS 检测。

与骨髓 MRD 检测比较

为了真正推进基于血液的 MRD 诊断，MS 必须在检测和预后方面与高灵敏度的 BM 检测相媲美。特别是，理解 MS 如何补充 BM 检测至关重要——两者的数据结合起来比各自单独提供更好的预后——或者 MS 状态是否具有独立的预后价值且与 BM 检测有很大重叠。在一项新诊断 MM 的 II 期试验中，比较了 MS 与基于 BM 的 NGS（灵敏度高达 10^-6），发现 MALDI-MS 与 NGS的一致性为 83%，而 LC-MS 与 NGS 的一致性仅为 63%。然而，较低的一致性水平对 LC-MS 来说不一定是缺点，可能反映出 LC-MS 增加的灵敏度，检测到了 NGS 未检测到的残留疾病病例。事实上，LC-MS 能够进一步对 BM NGS 阴性的患者进行 PFS 结局分层。作者得出结论，MALDI-MS 的检测限 (LoD) 为 10^-5，至少与基于 NGS 的 BM MRD 一样敏感，而 LC-MS 的 LoD <10^-6，至少与基于 NGS 的 BM MRD 一样敏感。

此外，西班牙小组在分析 GEM2012MENOS65 和 GEM2014MAIN 试验时发现，QIP-MS 的灵敏度低于 BM NGF。例如，在 38.6% 的 BM NGF 阳性（10^-4至 10^-5）患者中，QIP-MS 无法检测到副蛋白。类似地，在 ATLAS 研究中，37% 的 NGS 阳性患者未被 EXENT 检测到。这表明基于top-down MALDI 方法的 MS 检测可能不够灵敏，无法作为独立检测方法替代基于 BM 的 MRD 测定。

将 MS 与 NGF 或 NGS 整合

将 MS与 NGF 或 NGS 结合可以增强预后判断。在 STaMINA 试验中，使用 MASS-FIX 的 MALDI-MS 早在诱导后就有独立的预后价值，并且 MALDI-MS状态与 BM NGF 状态显示出一定的互补性。一项对 ATLAS 试验的事后分析发现，结合 EXENT 的 MALDI-MS 阴性和通过 NGF 或 NGS 的 BM MRD 阴性，与仅一种模式下的 MRD 阴性相比，与更优的 PFS 相关，并且 ASCT 后 18 个月是使用 MALDI-MS 进行预后判断的最佳时间点；这个时间点可能是由于单克隆蛋白清除延迟造成的混淆。为此，其他在更早时间点评估 MALDI-MS 和/或 LC-MS 的较小规模研究未发现与预后的关联。

MS 分析也可以与外周血 (PB) 进行的 NGF 整合。在 GEM2012MENOS65/GEM2014MAIN 研究中，使用 EXENT 的 MALDI-MS 被发现具有独立的预后价值，并且与 PB NGF 互补。

结合 BM 和 PB 反应评估（通过 SPEP/IFX 或 MS）的价值也可能取决于患者群体，即新诊断或复发疾病。在新诊断的 MM 中，实现 CR 似乎对已经是 BM MRD 阴性的患者没有增加预后价值，而在接受 CAR T 细胞或双特异性抗体治疗的复发疾病患者中，西班牙小组观察到，既是 BM MRD 阴性又处于 CR 的患者比仅 MRD 阴性的患者结局更好。这在 MS 时代得到进一步验证，使用 QIP-MS 的 MS 状态可以进一步对 CAR T 细胞治疗后 BM MRD 阴性的患者进行结局分类。这可能反映了对来自髓外疾病的副蛋白的检测，该情况在复发疾病中更常见。

克隆型方法

克隆型肽段测序（如 EasyM 和 M-Insight 检测）甚至可以比top-down MS 方法更好地检测副蛋白。事实上，它们可能具有与 BM 中公认的 NGS 或 NGF MRD 标准相媲美的灵敏度。使用 EasyM 检测，在加拿大一项新诊断患者的试验中，89% 的 CR 患者通过 EasyM 检测到可检测的副蛋白。此外，在一项对中国新诊断患者的回顾性研究中，EasyM 能够在 81.8% 的 BM  NGF 阴性（10^-5）病例中检测到单克隆蛋白。最后，一项在两项澳大利亚试验中使用 EasyM 的研究表明，在处于 CR 且 BM NGF 阴性的新诊断患者中，74%的患者EasyM 呈阳性。使用 M-Insight 检测，在对 IFM 2009 研究中的 41 名患者进行的事后分析中，M-Insight 在 93% 的样本中检测到 MRD，而 SPEP/IFX 仅检测到 21%。此外，在 15 名被 NGS 在 10^-6水平分类为 MRD 阴性的患者中，M-Insight 能够检测到其中 14 名患者的单克隆蛋白。期待更完整的数据来说明 EasyM 和 M-Insight 的 MRD 状态如何转化为 PFS 或 OS 结局。

MS再现作为即将复发的预测指标

目前，MM 有两种进展形式：临床进展，指出现新的或恶化的骨髓瘤相关症状；生化进展，定义为单克隆蛋白水平升高超过某个阈值。生化进展被广泛接受为改变治疗或将患者纳入临床试验的标准。较早的数据表明，在不改变管理的情况下，从生化进展到临床进展的中位时间不到 6 个月，尽管近四分之一的生化进展患者在 2 年后并未出现临床进展。另一项回顾性分析发现，针对生化进展开始二线治疗与等待至临床进展相比，可带来更优的 OS。

一个活跃的讨论领域在于，是否应该使用 MRD 再现作为改变治疗的信号。在四药诱导治疗时代之前的先前数据发现，从 BM MRD 再现到疾病进展的时间从不到 1 年到超过 3 年不等，取决于用于 MRD 阳性的阈值。在四药时代，如果MRD 在10^-5水平复发，即使在某些情况下重新开始或改变治疗，但仍会在中位10.1个月内出现疾病进展。

MS 再现似乎具有类似的较差预后。在一项西班牙研究的汇总分析中，从维持治疗前 MALDI-MS 阴性转换为 MS 阳性的患者中位 PFS <1 年，并且这种模式似乎比持续 MS 阳性的患者更差。其他 MALDI-MS 研究中也得到证实。类似地，对 IFM 2009 试验中的一部分患者进行克隆型 M-Insight 检测，M-Insight 能够平均比传统 SPEP/IFX 早 442 天检测到单克隆蛋白水平的变化。

确实，MS 凭借其灵敏度以及能够频繁进行的特性，可能在 SPEP/IFX 之前提供一个疾病进展的早期窗口，而无需进行 BM 活检。REMNANT 研究是挪威一项正在进行的试验，可能有助于回答是否应该在 MRD 再现时（通过 BM NGF）对比传统 IMWG 复发时对患者进行治疗的问题。

MS作为定义治愈的标志物

MM 仍无法治愈，但有部分患者处于无治疗状态且没有疾病证据，实际上可能已被治愈。在梅奥诊所的一项分析中，接受 ASCT 且未进行维持治疗的患者中，有 9% 缓解良好（指至少八年无进展或死亡的患者）。预计随着四药诱导和巩固策略以及 CAR T 细胞疗法等新疗法的出现，这一比例只会增加。

多模式 MRD 是帮助定义疾病缺失作为治愈定义的一部分的优秀方法。结合 BM 方法和影像学已经证明了指导 MRD 导向的维持治疗中止的能力。此外，骨髓微环境可能在决定长期应答者方面发挥作用，未来如何将微环境评估与 MRD 评估结合起来将很重要。MS 能否有助于定义治愈？最近的一项分析发现，通过 LC-MS 和基于 NGS 的 BM MRD (10^-6) 的“双阴性”状态有助于识别具有长期疾病控制的患者，最终成为更好地定义骨髓瘤治愈的潜在途径。使用 M-Insight 进行克隆型肽段 MS 的更高灵敏度也可能有助于这一作用。

MS的其他用途

标准疾病监测

大多数 MM 患者定期检查 SPEP/IFX 和血清游离轻链以评估持续反应，那么MS 能否完全替代这些检测？基于其如何将 MASS-FIX 优化到工作流程中，梅奥诊所已将其临床应用于所有患者。一项法国分析发现，MALDI-MS 可能有助于指导更集中地使用 BM MRD 检测并降低成本，即为 MALDI-MS 检测阴性的患者保留 BM MRD 检测。确实，一旦疾病无法通过常规方法（SPEP/IFX 和血清游离轻链）检测到，则MS 检测可能最有用，直到能够证明常规 MS 检测的成本低于这些既定方法。

区分副蛋白与治疗性单克隆抗体

达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗等单克隆抗体已经改变了 MM 的治疗，但它们是 IgGκ 同种型，可能会影响涉及 IgGκ 同种型的 MM 患者的传统 IMWG 疗效评估。治疗性循环IgGκ 单克隆抗体可能无法与潜在的 MM IgGκ 副蛋白区分开来，可能导致反应从 CR 降级。

针对抗 CD38 单克隆抗体的一种解决方法为反射性干扰评估。而MS 凭借其能够为两者分配独特分子量的能力，在区分内源性副蛋白和治疗性单克隆抗体方面具有独特优势。MS 已经证明了区分内源性副蛋白与达雷妥尤单抗、艾沙妥昔单抗和elotuzumab的能力。

MS 更高的精确度也有助于澄清 SPEP 上的发现。SPEP 上存在已知的单克隆带模拟物，这是电泳使用固有的，例如纤维蛋白原和转铁蛋白。MS 增强的特异性避免了这些缺陷。在一个病例系列中，MS 分析发现，最初被解释为单克隆丙种球蛋白病的实际上是多克隆高丙种球蛋白血症。MS 还可以区分来自 MM 的单克隆蛋白与 ASCT 后可能出现的寡克隆带。

使非分泌型变为可分泌型

大约 2-3% 的骨髓瘤患者没有或没有足够可检测的副蛋白用于可靠的反应监测，称为非分泌型或寡分泌型；在血清游离轻链检测出现之前，这个百分比更高。能够有疾病可供随访有助于追踪患者对治疗的反应和复发。一项使用 MALDI-MS 的分析发现，20/22 (91%) 的非分泌型 MM 患者使用 MALDI-MS 检测到疾病，并且大多数患者随着时间的推移具有可追踪的疾病。但在某些情况下，特别是随着 MM 演变并变得更具难治性时，疾病可能变为非分泌型。BM 检测在这些情况下将继续有用，但 MS 或将使得该情况变得不那么常见。最近发现可溶性 B 细胞成熟抗原 (sBCMA) 水平是监测寡分泌型或非分泌型 MM 患者的有用生物标志物。

N-糖基化的检测

MS 还可以常规检测翻译后修饰，例如轻链的 N-糖基化。鉴于 N-糖基化与 AL 淀粉样变性的关联，这具有临床价值。在一项回顾性研究中，发现 32.8% 的 AL 淀粉样变性患者的 κ 轻链和 10.2% 的 λ 轻链在 MASS-FIX 上存在糖基化。此外，N-糖基化影响意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 的进展风险。在梅奥诊所 Olmsted 单克隆丙种球蛋白病队列的一项回顾性研究中，MASS-FIX 上具有 N-糖基化的患者发生 AL 淀粉样变性的风险比 (HR) 为 10.1，有趣的是，发生任何浆细胞疾病的 HR 为 7.8，与没有 N-糖基化的患者相比。这可能对如何随访 MGUS 患者具有实际意义。

局限性与注意事项

单克隆蛋白清除延迟

MS 进行 MRD 评估的一个固有关键限制在于单克隆蛋白的半衰期，可能混淆 MS 结果的介导。IgG 的半衰期约为 23 天，而 IgA 为 4-7 天，游离轻链为数小时。此外，随着 IgG 单克隆蛋白浓度的降低，清除时间变得更长。内皮细胞上的新生儿 Fc 受体 (FcRn) 在 IgG 稳态中起着重要作用。随着 IgG 单克隆蛋白水平的降低，FcRn 饱和度降低，具有更多可用的结合能力，导致更高比例的 IgG 被再循环回血液循环中。IgG 副蛋白滞后于 BM（或其他地方）肿瘤清除的现象是一个已知的问题，限制了 SPEP/IFX 的解释。使用像 MS 这样更灵敏的检测只会放大这个问题。例如，达雷妥尤单抗停药后中位 5.1 个月内仍可通过 MASS-FIX 检测到。因此，通过有效治疗（如 CAR T 细胞疗法）清除了 BM 疾病（通过 NGS 检测为 MRD 阴性）的患者可能继续存在可通过 MS 检测到的持续性单克隆蛋白，因此被 MS 归类为“阳性”（并导致缓解程度降级）。这可能解释了为什么 MS 的预后效用随着时间的推移而改善。

总体而言，MS 检测的最佳时间点是一个持续性问题。鉴于 IgG 与 IgA 相比半衰期更长，时间点可能因涉及的同种型而异。一些数据支持 MALDI-MS 状态在早期时间点的预后能力，但大多数研究表明，可能需要在 18 个月后 MS 检测才能可靠地进行预后判断，如 ATLAS 研究所示。了解 IgG、IgA 和仅轻链 MM 达到 MS 阴性的时间差异对于正确解释 MS 结果至关重要。此外，浓度 cutoff 值与单克隆蛋白减少百分比以及结局之间的相互作用在未来研究中解决也将很重要。

需要基线样本

虽然克隆型肽段检测是最灵敏的，但它们需要了解要追踪的基线肽段序列才能实现这种灵敏度。然而对于大多数已经诊断和治疗并且现在 MRD 问题变得相关的患者来说，这个基线样本可能不可用。top-down MALDI-MS 和 LC-MS 检测不需要基线样本，因此可以更容易地在临床实践中使用。不过，使用基线样本会提高自top-down法的灵敏度，尤其是在多克隆背景更突出的情况下。

结论

哪种 MS 检测是最好的检测方法？这个答案取决于具体情况。克隆型肽段检测具有最高的灵敏度，其次是 LC-MS（前提是有可用的基线样本），所有这些都达到或超过了 BM MRD 检测的灵敏度。MALDI-MS 检测的性能介于这些检测和传统 SPEP/IFX 之间，但 MALDI-MS 检测不依赖基线样本。最终，MS 是可用于评估疾病的几种互补工具之一，最具信息量的见解来自跨外周血、BM 和影像学模式的整合。通过 MS 进行 MRD 评估是一个有价值的补充，因为它能够实现更频繁、动态的 MM 监测，而无需依赖 BM 穿刺——这是患者更欢迎的改变——并且可能对确定持续 MRD 阴性和帮助指导治疗降级决策很重要。正在进行的研究对于实现 MS 的承诺、确定 MS 成本与其他 MRD 评估相比如何以及如何进一步将 MS 纳入 MM 护理至关重要。

参考文献

Blood Adv . 2025 Sep 8:bloodadvances.2024015685. doi: 10.1182/bloodadvances.2024015685.

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