脊髓性肌萎缩（SMA）是一种由于SMN1基因缺陷导致存活运动神经元蛋白（SMN）缺失的罕见神经肌肉疾病。SMA分为多种类型，其中1型（SMA1）发病最早，通常在出生后6个月内出现，表现为严重的肌无力、球部功能障碍和呼吸衰竭，若无干预常于2岁前死亡。 自2016年起，三种主要疾病修饰治疗（DMTs）上市：Nusinersen（一种反义寡核苷酸药物）、Onasemnogene Abeparvovec（基因替代疗法）以及Risdiplam（小分子剪接调节剂）。

Nusinersen通过改变SMN2基因剪接提高功能性SMN蛋白表达，基因替代疗法则通过腺相关病毒（AAV9）载体一次性给药，递送SMN1基因补偿缺陷。两者均已在随机对照试验中证实可显著延长SMA1患儿生存并改善运动功能，但不同药物对呼吸、球部功能影响仍存争议。 随着新生儿SMA筛查普及，早期治疗成为趋势，但不同药物如何选择仍缺乏直接对比证据。

本研究基于法国国家SMA注册系统，纳入自2016年9月至2024年7月期间确诊为SMA1的患儿。纳入标准要求患者于诊断后6个月内开始首选治疗（Nusinersen或基因治疗），且随访≥24个月，并对年龄、初治时CHOP-INTEND运动评分、呼吸和营养状况进行1:1严格匹配，最终筛选出12对（共24例）高度匹配病例。 主要观察指标包括：①呼吸及营养支持需求（如是否需无创/有创通气、持续营养支持）；②运动功能改善（CHOP-INTEND评分变化及运动里程碑达成，如独坐等）；③不满意临床反应（UCR，定义为死亡、因疗效不佳换药/加药、持续营养支持、未能独坐等复合事件）。 统计分析使用线性混合模型、Kaplan-Meier生存分析及条件Logistic回归，强调效应量与置信区间而非单纯P值。

结果显示，在1366例患者中，309例确诊SMA1，最终12对（24例）符合严格入组和匹配标准。两组基线特征（性别、年龄、疾病亚型、初治时运动评分、呼吸/营养状况）高度一致。

随访期间，治疗首年内，基因治疗组1人（8%）与Nusinersen组2人（17%）因呼吸衰竭死亡，均为SMA1a亚型，基线运动功能低，无药物相关严重不良。2年后，基因治疗组仅1人（9%）需营养支持，Nusinersen组则有5人（50%）需营养支持；基因治疗组5人（45%）需夜间通气，Nusinersen组为8人（80%）。

Kaplan-Meier 曲线：展示治疗开始后启动通气支持和营养支持的时间

运动功能方面，两组CHOP-INTEND评分提升相近，所有存活者均达成临床显著改善，且最终均能独坐（基因治疗组100%，Nusinersen组90%）。综合不满意临床反应（UCR）发生率，Nusinersen组8人（67%）显著高于基因治疗组3人（25%）。 值得注意的是，Nusinersen组有50%患者最终需换用Risdiplam或因注射困难改用其他方案，提示部分患儿疗效维持存在挑战。

Kaplan-Meier 曲线：展示实现辅助坐立、辅助站立及独立坐立的时间

综上，基因治疗在SMA1患儿中的呼吸和营养支持需求显著低于Nusinersen，且综合不满意临床反应发生率更低，运动功能改善相近。结果提示基因治疗可作为SMA1首选方案，尤其适合高风险球部及呼吸障碍患者。 两组死亡病例均为极早期重症，反映早期干预尤为关键。值得注意，本研究样本量有限，部分结论需更大队列证实。

原始出处

Ropars J, Cances C, Garcia-Uzquiano R, et al. Comparative Clinical Outcomes of Nusinersen and Gene Therapy in Spinal Muscular Atrophy Type 1. JAMA Network Open. 2025; Published online Oct 8, 2025. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.36348

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Tags： JAMA子刊：SMA1患儿基因治疗2年营养支持率远低于Nusinersen，运动功能改善相当