胆道肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆囊癌，是解剖和分子异质性极高的恶性肿瘤，在亚洲尤其高发。多数患者诊断时已处于晚期，失去根治机会，一线化疗以吉西他滨联合顺铂为国际标准已逾十年。近期免疫治疗进展迅速，如durvalumab（度伐利尤单抗）、pembrolizumab（派姆单抗）联合方案已正式纳入一线推荐。但传统强化化疗策略（如增加紫杉醇类药物）能否显著改善晚期患者预后，始终存在争议。此前，II期研究显示纳米粒白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案疗效可观，但缺乏高质量RCT证据。紫杉醇聚合物胶束（polymeric micellar paclitaxel）作为新型剂型，克服了传统助溶剂（蓖麻油）相关过敏和神经毒性，已在乳腺、卵巢、肺癌等多瘤种获批，但在胆道肿瘤强化一线治疗中的价值尚待验证。

本研究为一项多中心、开放标签、III期随机对照试验（RCT）旨在评估了在亚洲高发的晚期胆道肿瘤人群中，吉西他滨+顺铂标准方案基础上加用紫杉醇聚合物胶束的生存获益与安全性。结果显示，三药联合方案未能显著提高总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及客观缓解率（ORR），强化化疗策略在胆道肿瘤一线治疗中的局限性进一步明确。

研究由韩国7家三甲医院联合发起，于2019年9月至2022年10月间，筛选173例，最终纳入150例未曾接受系统治疗的晚期胆道腺癌患者（年龄19-79岁，ECOG PS 0-2）。受试者按1:1随机分组：A组接受紫杉醇聚合物胶束（100 mg/m²）、吉西他滨（800 mg/m²）、顺铂（25 mg/m²）三药方案，B组仅用吉西他滨（1000 mg/m²）和顺铂（25 mg/m²），均为21天一周期，计划9周期。试验主终点为OS，次终点包括PFS、ORR、安全性。肿瘤评估采用RECIST 1.1标准，影像进展由研究者与盲法中心评审双重独立判定，安全性参考NCI CTCAE v5.0。

图：患者流程图

结果显示，患者中位年龄65岁，男性占58%。两组基线特征均衡，肝内胆管癌约占49%，胆囊癌、肝外胆管癌分别约25%-26%。随访中位时间10.4月。三药组OS中位12.0月（95%CI:9.9-15.8），双药组11.1月（95%CI:9.7-13.5），差异无统计学意义（HR=0.94，P=0.76）。PFS方面，三药组中位7.4月（中心评审），8.0月（研究者评审）；双药组8.3月（中心评审），6.9月（研究者评审），均无显著差异。客观缓解率三药组31%-35%，双药组29%-33%，亦无统计学差异。亚组分析（肿瘤部位、疾病状态、年龄、性别等）无发现明显获益群体。

图：生存结局的 Kaplan-Meier 估计值

在安全性方面，三药组所有患者均出现不良事件，三级及以上不良事件占92%，双药组为80%。三药组中中性粒细胞减少（61%）、贫血（22%）、发热性中性粒细胞减少（9%）略高，但未见紫杉醇相关三级及以上神经毒性。药物剂量调整比例三药组为85%，双药组65%。总体来看，三药方案耐受性尚可，未见新发安全隐患。

综上，本研究因患者招募缓慢，实际入组仅达原计划70%，对统计学效能造成一定影响。三药组给药剂量未基于自身I期探索，可能存在优化空间。此外，全部入组为亚洲患者，结果外推性需谨慎。未进行分子分型，未能探讨分子亚群获益情况。虽然纳米粒紫杉醇类药物在某些瘤种增益明显，但本试验与同期SWOG 1815（以白人患者为主）均未发现其在晚期胆道肿瘤一线强化化疗中的优势。值得注意的是，免疫治疗联合吉顺方案已展现更多获益，未来胆道肿瘤治疗或将聚焦于精准分子治疗与免疫联合的探索。

原始出处

Jeong H, Yoo C, Kim I, et al. Gemcitabine and Cisplatin Plus Polymeric Micellar Paclitaxel and Survival in Advanced Biliary Tract Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(10):e2534560. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.34560

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Tags： 新型紫杉醇难改晚期胆道肿瘤预后！JAMA子刊：三药方案未超吉西他滨 + 顺铂双药标准