在这个“卷”到极致的时代，人生仿佛成了一场带时间限制的闯关游戏。前半程拼学历、拼事业、拼财富，后半程才轮到考虑“婚姻与生育”这道关。于是，“先立业，后成家”成了许多人的座右铭。我们也见到越来越多四五十岁才第一次当爸的男性，他们事业有成、生活稳定，但问题也悄然出现：时间不仅磨砺了阅历，也在“改写”精子的遗传密码。

 

高龄父亲精子中致病突变风险上升

最新发表于Nature的一项研究^[1]就揭示了这一现象——男性的生殖细胞并非静止不变，而是在不断经历“正选择”的过程，多个基因在精子发生中被强化，这些变化与发育障碍和癌症易感性息息相关。

人体的细胞每天都在忙着分裂和更新，基因复制难免出现错误，从而产生“突变”。大多数突变无伤大雅，但少数突变恰好落在能显著增强细胞生存或繁殖能力的基因上，这便是所谓的“驱动突变”。携带这些突变的细胞会迅速扩张，从而被正向选择推上“进化快车道”。

虽然这一机制在癌症中早已被广泛研究，但它同样在健康组织中暗中上演，尤其是在皮肤、血液、肠道等高更新率组织中。而男性睾丸作为每天要生产1.5亿到2.75亿精子的“超级工厂”，其内部的竞争尤为激烈。精原干细胞在几十年的不断分裂中，会产生携带驱动突变的“开挂选手”，这些细胞迅速占领生精小管的地盘，使越来越多的精子带上相同的突变。一旦这些“叛逆基因”传给下一代，就可能在生命起点埋下隐患。

过去，我们之所以对精子中的正向选择知之甚少，主要受限于技术水平。常规测序技术的误差率甚至高于精子自然突变率。而这项研究采用高精度NanoSeq双链测序技术，通过对 DNA 两条互补链进行独立标记和测序，只有当突变同时出现在两条链对应位置时，才被认定为真实存在，从而实现了前所未有的精确测量。

而这些入选基因可不是等闲之辈。此前，我们仅知道13个与此相关的基因，而且全部通过“功能激活”型突变——主要集中在RAS-MAPK信号通路——来发挥作用。但此次的新名单则大大拓展了我们的视野：正向选择不再仅限于激活突变，其中高达30个新基因是通过“功能丧失”型突变被选择的。

另外，这些基因的功能覆盖面极广。除了经典的RAS-MAPK信号通路，还涉及WNT信号、BMP信号、表观遗传修饰、RNA代谢等多个关键的细胞过程。

光找到关键基因还不够，大家最关心的其实是一个现实问题：这到底会给孩子带来多大风险？

研究团队为此构建了一个保守的单等位基因致病突变列表，在全外显子组范围内进行了“扫雷”。结果显示，随着年龄增长，精子中潜在致病突变的比例明显上升。

换句话说，一位70岁的男性，每产生20多个精子，就可能有一个携带“遗传病彩票”。并且，大多数正选择下的基因与儿童发育或癌症易感性障碍相关。

这一风险与年龄呈显著相关。

更令人警觉的是，这种风险并非由少数几个高频突变主导，而是由大量低频突变共同贡献。就像一场“细雨”，每滴虽小，却覆盖范围极广，这也解释了为什么筛查和预防变得异常复杂。年龄的增长不仅增加了“遗传病彩票”的数量，也让它的分布更加分散，让风险更难以预测。

总的来说，这项研究揭示了，男性精子在生成过程中存在广泛的正向选择，导致与发育障碍和癌症相关的基因突变随年龄增长而积累，使得高龄男性精子中携带致病突变的比例显著升高，从而增加了子代罹患相关疾病的风险。

 

看不见的遗传“水印”也能被观察

上述研究让我们窥见了精子内部的“正向选择”，看到某些基因在生殖过程中悄悄被放大，但现实是，我们不可能去测序每一颗精子。于是，另一项发表于Nature的研究^[2]另辟蹊径：通过分析庞大的人口遗传数据和患病家系信息，研究人员试图反推这些“自私基因”的踪迹。

在男性睾丸里，有一群名为“精原细胞”的干细胞，它们日复一日地分裂、分化，最终成为精子。可如果其中某个精原细胞恰巧发生了一个突变，而这个突变恰好让它分裂更快、存活更久，会发生什么？答案是：细胞会不断复制自己，逐渐形成一个庞大的克隆群体，这就是精原细胞克隆扩张（CES）。

与体细胞克隆扩张（比如癌症）不同，CES发生在生殖细胞中，这意味着这些“自私”的克隆一旦成功生成精子，就可能把带有驱动突变的基因传给下一代。

它们并不是“无名之辈”，大多参与MAPK、WNT 和 TGFβ 等细胞信号通路，这些通路掌控着细胞的生长、分化与存活。因此，一旦这些基因发生突变，就可能让某些精原细胞“开挂式生长”，形成克隆扩张。

更令人惊讶的是，这些CES驱动基因中有不少竟然也是众所周知的癌症驱动基因。例如 PTEN、NF1和CTNNB1，它们在肿瘤中频繁突变，推动癌细胞的无序增殖；而在睾丸中，它们同样能促使精原细胞疯狂复制。

换言之，那些掌管细胞命运的核心信号通路，无论在癌细胞还是生殖细胞中，都可能被“劫持”成克隆扩张的“引擎”。这种惊人的平行性，揭示了生命系统在“生长”与“突变”之间微妙而危险的平衡。

然而，CES不仅让某些细胞在生殖过程中“卷”出优势，还直接影响了人类疾病的发生率。一个最典型的例子就是阿佩尔特综合征（Apert syndrome）。这种罕见病由 FGFR2基因突变引起，患者常出现颅缝早闭、并指等症状。其发病率远高于理论预测值，而这一“超额出现”，正是因为CES在背后推波助澜，让携带突变的精原细胞不断繁殖，最终大幅增加了后代携带该突变的几率。

总的来说，这项研究通过分析大规模人类基因数据，发现精子干细胞中的克隆扩张现象会导致某些基因的突变率显著升高，从而增加遗传疾病的风险。

看来，生命的源头从来不是一片祥和的静谧之地，而是一个充满竞争与偶然的微观战场。那些关于“自私”的基因、复制中的错误、以及被时间放大的风险，都在每个瞬间被写入遗传密码。男性“备孕”一样需要趁早，把握好生育年龄，亦是对后代负责～

仍需指出的是，研究[1]未能全面涵盖遗传变异的类型，研究[2]基于对疾病队列中新生突变计数与群体遗传变异数据，其结论在更广泛人群的普适性仍需进一步验证。

 

参考资料：

[1]Neville, M.D.C., Lawson, A.R.J., Sanghvi, R.et al. Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09448-3

[2]Seplyarskiy, V., Moldovan, M.A., Koch, E.et al. Hotspots of human mutation point to clonal expansions in spermatogonia. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09579-7

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