Fanconi贫血是一种主要为常染色体隐性遗传的DNA修复疾病，临床表现以儿童期发病的骨髓衰竭为主，约80%的患者在10岁之前出现BMF，同时伴随较高的血液系统和实体肿瘤发病率。Fanconi贫血A型患者因FANCA基因缺陷，约占全球FA患者的60-70%。目前，同种异体造血干细胞移植（HSCT）是唯一潜在治愈骨髓衰竭的方法，但其预处理及免疫相关并发症导致患者发生头颈部鳞状细胞癌等肿瘤的风险大幅增加，严重限制了治疗效果和患者预后。因此，亟需开发安全、有效的新型治疗策略。

本研究为一项西班牙开展的开放标签、Ⅰ/Ⅱ期临床试验（FANCOLEN-1）及长达7年的随访，首次证实无基因毒性预处理的情况下，将自体FANCA基因修正的造血干细胞通过输注方式治疗Fanconi贫血A型患者，能够实现稳定的基因修正细胞造血重建并逆转骨髓衰竭进展，安全性良好，显著减少了治疗相关的毒副作用。

研究人员纳入9例处于骨髓衰竭早期的Fanconi贫血A型患者，采集血液中动员的CD34+造血干细胞，利用编码FANCA基因的慢病毒载体进行基因修正。修正后的细胞直接回输患者，无需任何细胞毒性预处理。主要疗效终点为治疗后第2年患者骨髓或外周血中检测到≥0.1个载体拷贝数/核细胞，且前一年基因标记水平无显著下降。安全性终点为输注后3年内不良事件情况。此设计避免了传统HSCT的基因毒性预处理，降低治疗风险。

结果显示，共8例患者完成疗效评价。5例（62.5%）达到了主要疗效终点，显示稳定的基因修正细胞长期造血重建。第2年骨髓及外周血载体拷贝数中位数分别为0.18和0.06。经基因修正的多系造血细胞在骨髓和外周血中均有检测，提示多能造血干细胞成功移植。两例接受至少24万修正CD34+细胞/kg输注的患者表现出显著骨髓功能改善，红细胞和血小板计数恢复，且中性粒细胞稳定，疗效维持至7年随访。未检测到与基因治疗相关的基因毒性事件。大部分不良事件为轻度，主要为细胞减少和儿童常见病毒感染。严重不良事件中仅1例与输注相关，均无后遗症。

图：接受基因治疗的未经过预处理的Fanconi贫血A型患者中基因纠正的造血细胞的植入情况

综上，FANCOLEN-1研究证明，无需基因毒性预处理的自体FANCA基因修正造血干细胞输注，能够实现Fanconi贫血A型患者的稳定基因标记及多系造血重建，逆转骨髓衰竭进展，且安全性良好，提示该治疗方式为一种低毒性的创新治疗策略。未来大规模临床试验将进一步验证疗效及安全性，推动Fanconi贫血及相关遗传性骨髓衰竭疾病的治疗进步。

原始出处

Río P, Zubicaray J, Navarro S, et al. Haematopoietic gene therapy of non-conditioned patients with Fanconi anaemia-A: results from open-label phase 1/2 (FANCOLEN-1) and long-term clinical trials. Lancet. 2025;404(10471):2584-2592. doi:10.1016/S0140-6736(24)01880-4

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Tags： Lancet：无基因毒性预处理！自体FANCA基因修正干细胞治疗Fanconi贫血A型，7年随访证实稳定造血重建