IgM骨髓瘤是多发性骨髓瘤的一种罕见亚型，占所有MM病例的0.5%-1%，其特征是骨髓中分泌IgM的浆细胞不受控制地增殖。发病机制涉及同种型转换重组失调，常见染色体易位如t(11;14)和t(4;16)。患者常表现为高黏滞血症、骨髓浸润和器官肿大。其诊断依赖于临床评估、实验室检查（电泳、骨髓活检、细胞遗传学、免疫组化）和影像学。治疗包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和自体干细胞移植。目前尚无针对IgM骨髓瘤的明确治疗指南。

诊断IgM骨髓瘤需要结合临床评估、实验室检查（电泳、骨髓活检、细胞遗传学、免疫组化）和影像学检查。鉴别诊断包括华氏巨球蛋白血症（WM）、IgM型MGUS、AL型淀粉样变性及其他IgM相关疾病（如冷球蛋白血症、POEMS综合征等）。由于生物学特性、临床行为和治疗的差异，区分IgM骨髓瘤与其他IgM相关的丙种球蛋白病至关重要。

IgM骨髓瘤通常表现为纯粹的浆细胞形态、溶骨性病变、高钙血症、肾功能不全，并且无器官肿大，这些特征在WM中罕见。免疫表型方面，IgM骨髓瘤通常缺乏正常的B细胞标志物，如CD19和CD20，而表现出CD56和细胞周期蛋白D1的异常表达，尤其是在存在t(11;14)易位的情况下。相比之下，WM特征性地保留B细胞标志物并具有淋巴浆细胞形态。一个关键的分子鉴别点是IgM骨髓瘤中不存在MYD88 L265P突变，而该突变存在于超过90%的WM病例中。这一突变是一个关键生物标志物，有助于在诊断具有挑战性的病例中区分这两种疾病。此外，WM常出现器官肿大和高黏滞血症，而IgM骨髓瘤更常存在骨骼受累和CRAB症状。

除了浆细胞IgM骨髓瘤和WM外，IgM丙种球蛋白病还包括IgM型意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和IgM型具有临床意义的单克隆免疫球蛋白病(MGCS)。IgM MGUS定义为无症状的循环IgM M蛋白 < 30 g/L，且骨髓中淋巴浆细胞浸润 < 10%。其自然病程惰性，进展风险约为每100人年1.1次事件（最常见为进展为淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病/AL型淀粉样变性）；值得注意的是，在最大的系列研究（n = 210）中，没有患者进展为浆细胞型IgM骨髓瘤。IgM MGCS指的是IgM介导的器官损伤（例如，神经病变、冷球蛋白血症、冷凝集素病），但不符合WM或骨髓瘤的标准；其治疗针对IgM驱动的病理。

对于明确诊断，骨髓形态学和免疫表型分析至关重要。 诊断检查通常从采集重点病史和进行体格检查开始，寻找可能的器官肿大特征、骨痛病史以及淀粉样变性的特征，如心力衰竭、慢性腹泻和体位性低血压。因此，需进行特异性检查以帮助排除IgM骨髓瘤的鉴别诊断，如WM、IgM MGUS、IgM淀粉样变性以及IgM相关疾病，例如IgM神经病变、冷球蛋白血症（I型和II型）、CAD、多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变（POEMS）综合征、Schnitzler综合征、坏疽性脓皮病、硬肿病和具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病。

电泳可用作疑似骨髓瘤患者的初始筛查测试。在初步确定单克隆丙种球蛋白病后，接下来进行单侧骨髓穿刺和活检，包括免疫组织化学和/或流式细胞术，以及细胞遗传学检查。

荧光原位杂交常被用来揭示染色体异常，如前所述的易位。免疫组化也用于检测骨髓瘤表面细胞标志物，有助于区分IgM骨髓瘤与其他丙种球蛋白病。在评估疑似IgM相关疾病的患者时，必须特别注意冷球蛋白的检测，要求样本采集于预热的试管中，并在血清分离前保持于37°C，以防止沉淀和假阴性结果。即使极少量的可测量冷球蛋白也可能导致症状，如果临床怀疑仍然很高，则需要进行重复检测。

由于大多数MM患者存在骨骼受累，影像学技术如骨骼X线检查是诊断MM溶骨性病变的标准方法。然而，骨骼X线检查有其自身的局限性；为了检测到溶骨性病变，诊断时需要有30%的骨皮质已被破坏。¹⁸F-FDG-PET/CT、多探测器计算机断层扫描和低剂量计算机断层扫描在诊断MM骨病方面优于骨骼X线检查。

目前，IgM骨髓瘤的诊断需要检测到IgM型单克隆蛋白（无论其大小）、骨髓活检中克隆性浆细胞≥10%，并且存在溶骨性病变和/或通过FISH鉴定出的t(11;14)易位。将t(11;14)的存在作为区分IgM-MM和WM的附加特征，是因为后者是一种尚未发生类别转换的淋巴样/浆细胞恶性肿瘤，而MM中的t(11;14)易位发生在参与类别转换过程的浆细胞的转换区。此外，细胞周期蛋白D1的表达、t(11;14)易位的存在以及MYD88 L265P基因突变的缺失，也有助于区分IgM骨髓瘤与WM。。其他生物标志物，如浆细胞形态学或CD20表达的缺失，并不能可靠地产生MM表型，且数据有限，无法将其纳入疾病定义。

梅奥一例患者案例分享

此外，梅奥诊所报道了一例54岁男性患者，他有三年严重贫血和κ轻链限制性副蛋白血症病史。初次就诊时IgM显著升高，达2558 mg/dL。先前确认贫血病因的尝试均无结果，食管十二指肠镜和结肠镜检查正常，且一次骨髓活检尝试失败。既往接受了间断输血治疗两年。存在空肠出血，并及时接受了肾上腺素和止血夹治疗。尽管进行了治疗，贫血仍然存在，血红蛋白为6.4 g/dL。就诊时M蛋白峰为1.7 g/dL，β2-微球蛋白2.77 mg/L，κ游离轻链95.95 mg/dL，λ游离轻链0.8 mg/dL，κ/λ比值为119.94。24小时尿蛋白电泳显示M蛋白峰为169.5 mg/24小时。CT骨骼检查显示无溶骨性病变。骨髓活检显示浆细胞比例大于60%，FISH检测显示t(14;20)易位。刚果红染色未见淀粉样物质沉积证据。

本病例很有意义，原因有以下几点。首先，尽管该患者不符合IgM-MM的严格标准，但存在一种MM相关的免疫球蛋白重链易位，即t(14;20)。与t(11;14)类似，t(14;20)易位也发生在浆细胞进行转换重组过程的转换区。大多数此类细胞分泌IgG或IgA，但根据事件发生的时间，可能发生在一个重链转换处于准备阶段但尚未发生的细胞中，因此该细胞仍分泌IgM。基于t(14;20)易位的存在（这在WM中未见），梅奥诊所的医生认为该患者患有IgM-MM。这是首例报道的伴有t(14;20)的IgM骨髓瘤病例。t(14;20)是一种高危MM发现，与诊断时肾功能不全和溶骨性病变的较高患病率相关。其次，准确区分该患者的IgM-MM和WM对选择的治疗方法具有重要影响。最后，基于此，可以考虑将IgM-MM的定义扩展到除t(11;14)和t(14;20)易位之外，包括其他三种常见的MM相关免疫球蛋白重链易位，即t(4;14)、t(6;14)和t(14;16)，当它们发生在分泌IgM的恶性肿瘤背景下时。

参考文献

Elwaheidi H, Hamad A, Salameh F, Elkordy F, FathAlrahman R, Hanbali A. IgM Myeloma: A Comprehensive Overview and Practical Approach to Chemotherapeutic Management. World J Oncol. 2025;16(5):427-438. doi:10.14740/wjon2611

M. Bhatt, A. Zimmowitch, H. Y. Audil, and S. V. Rajkumar, “ Defining IgM Multiple Myeloma,” American Journal of Hematology (2025): 1–2, https://doi.org/10.1002/ajh.70097.

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