编者按：结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，靶向治疗作为其重要治疗手段，近年来虽有进展但仍面临诸多挑战。【医悦汇】对话大咖栏目特邀解放军总医院白莉教授深入探讨结直肠癌靶向治疗的现状、未来发展方向以及临床实践中面临的耐药等关键问题。

医悦汇：您认为目前结直肠癌靶向治疗在结直肠癌治疗中的地位如何？未来靶向治疗的发展方向是什么？

白莉教授：在结直肠癌的治疗领域，靶向治疗的进展相对滞后于其他实体瘤，近年来也未取得显著突破。结肠癌主要分为两大类：一类是RAS基因和BRAF基因均为野生型的患者；另一类则是存在基因突变的患者，包括RAS基因突变和BRAF基因突变。在RAS突变中，KRAS基因突变占据了绝大多数，而NRAS基因突变则相对较少。

靶向治疗的主要进展集中在KRAS基因突变的研究上。KRAS G12C突变在结直肠癌中的发生率约为3%~4%，而在非小细胞肺癌中则为7%~11%。目前，针对KRAS G12C突变的靶向药物阿达格拉昔布和索托拉西布已在中国获批上市，但尚未广泛应用于普通医院。不过，一些小样本临床研究显示，KRAS G12C靶向药物联合EGFR抑制剂在结直肠癌治疗中具有良好的效果。这是继EGFR抑制剂和抗血管靶向药物之后，近两年在结直肠癌领域发展出的又一重要靶点药物。

然而，这一治疗策略也面临两大挑战：

首先，KRAS基因突变，尤其是G12C突变，在结直肠癌中的发生率较低，能够从中获益的患者群体相对有限；

其次，这些药物价格昂贵，大多数患者难以承担。

未来，我们期待针对KRAS G12V、G12D等其他突变类型的靶向药物能够取得突破。目前，国内已有相关药物进入临床研究阶段，而国外的泛KRAS抑制剂和泛RAS抑制剂也即将问世。由于KRAS基因突变和NRAS基因突变占据了所有基因突变的40%~45%，再加上BRAF基因突变占8%左右，这意味着约有一半的患者可能从中受益。如果未来针对KRAS突变或全RAS基因突变的治疗能够取得突破性进展，将为结直肠癌患者带来巨大的福音。

此外，BRAF V600E突变是结直肠癌中预后较差的一种突变类型，提示肿瘤的恶性程度较高。目前，针对BRAF突变的药物不断涌现，如维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼等。然而，针对BRAF突变的治疗往往不能仅依靠单一的BRAF抑制剂，通常需要联合双靶或三靶治疗。在BRAF突变，尤其是晚期突变的患者中，靶向药物面临的主要问题包括：一是毒性较大，二是疗效不尽如人意。

2025年ASCO GI公布的一项临床研究显示，在BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂的基础上，再加上标准的化疗方案，能够显著提高BRAF V600E突变患者的生存率。这一联合治疗策略也是未来的研究方向之一。

第三类是HER2阳性的患者。HER2阳性在结直肠癌中的发生率不到5%。自从ADC药物问世以来，特别是德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性患者中表现出色，即使在标准治疗失败后，其有效率仍能达到40%以上，且与是否携带KRAS基因突变以及既往用药无关。对于HER2阳性的患者，T-DXd能够带来显著的生存获益。然而，与乳腺癌等其他肿瘤不同，对于HER2弱表达的结直肠癌患者，T-DXd的效果并不理想，因此不建议用于HER2弱表达的患者。

医悦汇：在临床实践中，如何根据患者的基因突变状态和肿瘤部位选择最合适的靶向药物？

白莉教授：对于肠癌患者，在标准治疗失败后，如果患者身体状况良好且仍有治疗意愿，我们会借助二代测序（NGS）检测，精准筛选出一些尚未获批用于肠癌适应证的药物，开展精准的个体化治疗。目前，这方面的研究正在不断推进，随着人工智能（AI）技术的飞速发展以及新药研发的加速，晚期肠癌患者未来有望获得更多靶向药物的治疗机会。

在临床实践中，选择靶向药物时，需综合考虑患者的基因突变状态和肿瘤部位。左右半结肠的起源不同，左半结肠源于中肠，右半结肠源于后肠，它们的分子生物学类型和生物学特点也有所差异。右半结肠相对更复杂，对各种靶向药物的治疗反应也不如左半结肠理想。

过去普遍认为，对于RAS和BRAF基因全野生型的患者，左半结肠使用EGFR抑制剂效果较好，而右半结肠则不建议一线使用EGFR抑制剂。然而在2025年ASCO GI会议上，一项新的研究发现，在采用三药化疗联合靶向治疗的模式下，例如三药化疗联合西妥昔单抗或三药化疗联合贝伐珠单抗，在肿瘤深度缓解（DPR）方面，西妥昔单抗治疗右半结肠的疗效似乎优于贝伐珠单抗组。然而，需要注意的是，右半结肠的研究样本量较小，每组仅20多例患者。因此，这一结果是否能够成为左右半结肠治疗策略的显著差异，仍需进一步的研究来验证。

对于右半结肠患者，如果存在不适合使用贝伐珠单抗的情况，例如出现梗阻需随时手术、出血量较大，或者因患者年龄较大且有心脑血管疾病而对使用抗血管药物存在顾虑等情况，对于全野生型患者也并非不能使用西妥昔单抗或EGFR抑制剂。

当然，在临床应用中，我们仍需尊重大样本的临床研究结果。目前，对于右半结肠全野生型患者，指南仍推荐以化疗联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择。不过，我国的指南并非一成不变，它也提示我们在临床实践中，需要结合其他条件灵活选择治疗方案，例如在权衡EGFR抑制剂和VEGF抑制剂时，可能认为右半结肠使用VEGF抑制剂（抗血管靶向药物）的效果更好。这就要求我们在临床应用时，综合考虑多种因素，灵活借鉴相关研究成果来制定个体化治疗方案。

医悦汇：您认为目前临床中常见的耐药机制有哪些？如何通过临床研究和实践来克服耐药问题，进一步提高靶向治疗的长期疗效？

白莉教授：

化疗耐药问题

化疗耐药是临床中极为常见的现象。患者使用化疗药物一段时间后，药物逐渐失效，会导致化疗耐药的出现。肿瘤细胞具有一个显著特点，即多药耐药性。无论患者最初接受哪种一线药物治疗，即使后续选择作用机制不同的药物，疗效往往也不理想，这是化疗治疗中的一大挑战。

靶向药物耐药问题

靶向药物同样面临耐药问题。以EGFR抑制剂为例，其耐药情况可以分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药指的是在使用EGFR抑制剂时，如果肿瘤细胞的信号传导并非依赖EGFR通路，即EGFR信号通路本身不活跃，那么使用EGFR抑制剂将无法发挥有效作用。在这种情况下，如果将其与化疗联合使用，也很难明确其具体的作用效果。

继发性耐药则更为复杂。肿瘤细胞可能会出现EGFR通路下游或旁路的突变。例如，患者在治疗前可能不存在KRAS基因突变，但在使用EGFR抑制剂一段时间后，可能会出现KRAS基因突变。这种突变在肠癌中并不常见，但可能还伴随其他诱发性突变。

目前，对于EGFR耐药突变的治疗手段相对有限。然而，在其他研究中我们发现，如果肠癌患者在使用靶向药物后出现MET基因扩增，或许可以考虑使用针对MET扩增的抑制剂。同样，如果出现HER2基因扩增或过表达，也可以考虑使用针对HER2的药物。因此，在靶向治疗中，我们强调必须检测蛋白或基因是否存在异常。如果发现异常，可以根据检测结果进行针对性治疗；如果没有异常，则治疗选择相对有限。

抗血管靶向药物的耐药问题

对于抗血管靶向药物，目前尚未明确其耐药机制。随着肿瘤的增大，促血管生成因子会不断增加，肿瘤的血管生成机制不再仅仅依赖VEGF，其他因子可能发挥更主要的作用。

因此，在后续治疗中，我们通常选择多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与贝伐珠单抗（仅针对VEGF）或雷莫西尤单抗（仅针对VEGF受体）不同，多靶点抗血管药物能够同时作用于多个靶点，从而更有效地应对肿瘤的复杂性。

尽管如此，我们仍然希望回归精准治疗的理念。对于晚期肿瘤患者，随着肿瘤的不断进展，其耐药性会更强。我们建议有条件的患者进行第二代测序（NGS）检测，以便更精准地选择靶向药物，从而改善耐药情况。

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