子宫内膜癌肉瘤（ECS）是一种罕见且具有侵袭性的子宫内膜癌组织学亚型，预后不良。它是一种双相化生癌，起源于单克隆，由上皮和间充质成分组成。ECS起源于肿瘤的上皮成分，这些成分会发生上皮-间充质转化。约半数患者在疾病早期被诊断，另一半则在晚期被诊断。超过三分之一的女性存在转移性淋巴结，约10%会出现远处转移。因此，与其他高级别子宫内膜癌相比，ECS是最致命的一种子宫内膜癌。在大多数情况下，手术切除联合辅助治疗仍是标准治疗方案。这种疾病的罕见性阻碍了前瞻性临床试验的开展，难以确定最佳治疗方案并提高总生存率。尽管妇科肿瘤学界对ECS的兴趣日益浓厚，但目前尚无针对这些罕见且具有侵袭性肿瘤的具体治疗指南。本综述聚焦于ECS在流行病学、病理学、预后和治疗方面的所有新见解。此外，还详细讨论了原发性（早期和晚期）和复发性ECS的分子特征及新治疗方案。

研究背景

子宫内膜癌肉瘤（ECS），也称为恶性混合性苗勒氏瘤、恶性中胚层混合瘤或化生癌，是一种罕见、侵袭性强的高级别子宫内膜癌。它是一种双相化生癌，由上皮和间充质成分组成，其中肉瘤成分由癌成分去分化而来。1940年，Dixon和Dockerty首次报道了“子宫癌肉瘤”。从那以后，ECS在诊断、手术管理和辅助治疗创新方面引起了广泛关注。它约占所有子宫恶性肿瘤的5%。ECS是具有侵袭性的恶性肿瘤，预后不良。与子宫内膜样癌相比，ECS更常在晚期被诊断。其特点是淋巴转移、腹膜播散和血行转移的发生率高。与高级别子宫内膜癌相比，ECS的侵袭性更强。这种疾病的罕见性使得难以开展前瞻性临床试验来确定最佳治疗方案和提高总生存率。因此，尽管妇科肿瘤学界对ECS的兴趣日益增加，但目前尚无针对这些罕见且具有侵袭性肿瘤的具体管理指南。最近，ESGO/ESTRO/ESP发布了子宫内膜癌患者管理指南，其中简要提及了ECS的治疗。近年来，ECS的分子标志物和不同分子类型的新见解已得到阐明。本综述重点关注ECS在流行病学、病理学、预后和治疗方面的所有新见解。此外，还详细讨论了原发性（早期和晚期）和复发性ECS的分子特征及新治疗方案。

流行病学

在过去二十年中，ECS患者的年发病率有所上升——全球其发病率的年增长率约为2%。Brooks等人对1989–1999年期间的2677例子宫肉瘤女性患者进行了分析（在此期间，癌肉瘤被归类为子宫肉瘤）。研究发现，非裔美国女性的ECS发病率为4.3/100万，白人女性为1.7/100万，其他种族女性为0.99/100万。在欧洲，Boll等人观察到ECS的发病率从5.1/100万上升到6.9/100万。ECS在所有类型子宫内膜癌中的占比也从1.7%上升到5.6%。尽管ECS是罕见肿瘤，但它占子宫恶性肿瘤相关死亡的16.4%。ECS的发病率几乎与某些类型的非子宫内膜样子宫内膜癌相当，如透明细胞癌（2–4%）和未分化癌（5%）。然而，ECS比浆液性子宫内膜癌（10%）罕见得多。此外，ECS比混合上皮性子宫内膜癌（发病率低于3%）更常见。混合上皮性子宫内膜癌是一种子宫恶性疾病，其中可见两种或更多种空间上不同的组织学类型（其中至少一种是浆液性或透明细胞癌）。与子宫体最常见的肉瘤（平滑肌肉瘤和低级别子宫内膜间质肉瘤——占所有子宫体恶性肿瘤的比例不足2%）相比，ECS的发病率更高。女性生殖系统的癌肉瘤占人类所有癌肉瘤的80%，其次是肺、膀胱和乳腺的癌肉瘤。子宫体/宫颈癌肉瘤约占生殖系统癌肉瘤的80%，而18.2%发生在输卵管/卵巢。胸部癌肉瘤（主要是肺和乳腺的）占所有癌肉瘤的9.6%。

风险因素

历史上，ECS被认为是一种老年疾病，发病高峰约在70–79岁。然而，近年来观察到患这种疾病的患者年龄有所下降，其中60–69岁女性的发病率增幅最为显著（年增幅为2.7%）。因此，近年来，ECS的平均诊断年龄已降至67岁。一般来说，50岁左右以后，ECS的发病率会上升。被诊断为ECS的女性比被诊断为其他子宫恶性肿瘤的女性平均年龄大约大20岁。

非裔美国女性ECS的总体发病率是白人女性的2到3倍。然而，2000年至2016年间，西班牙裔女性的ECS发病率增幅最大。与早期ECS的白人女性相比，早期被诊断出ECS的非裔美国女性复发更早，无进展生存期和总生存期更短。然而，在疾病晚期的女性中，未观察到不同种族间总生存期的这种差异。与3级子宫内膜样子宫内膜癌女性相比，ECS患者更常处于疾病晚期。

既往接受过放射治疗也是一个风险因素，与原发性肿瘤女性相比，既往放疗后发生ECS的女性年龄更小。Pothuri等人报道了23例放疗后发生子宫内膜癌的女性，其中8例（35%）为ECS。

他莫昔芬的使用也与ECS的发生有关。然而，使用他莫昔芬后发生ECS或子宫肉瘤的发生率低于使用他莫昔芬后发生I型子宫内膜癌的发生率。ECS与子宫内膜癌有一些相似的风险因素——高体重指数、糖尿病、高血压、未生育、初潮早、绝经后发病以及外源性雌激素暴露。然而，这些风险因素并非特异性的，与I型子宫内膜癌相比，它们对ECS发生的影响并无显著相关性。

有人认为，林奇综合征（也称为遗传性非息肉病性结直肠癌）可能与ECS有关。林奇综合征通常与I型子宫内膜癌相关。然而，也可见非子宫内膜样类型，如浆液性癌、透明细胞癌和子宫体癌肉瘤。现有研究报道，在ECS女性患者的基因检测中发现了胚系MLH1突变。考登综合征也可能促进ECS的发生。由PTEN基因突变引起的该综合征与乳腺癌和子宫内膜癌的终身风险增加相关。

有趣的是，已观察到乳腺癌女性中ECS的发病率有所上升。Wilson和Cordell分析了1998–2007年间来自北方和约克郡癌症登记处的387例ECS患者。研究人员还观察了85930例在研究期间可能在乳腺癌后发生ECS的患者。在22.5%（87例女性）的ECS病例中，该肿瘤是乳腺癌后的第二种原发性恶性肿瘤，且子宫恶性肿瘤的发生间隔为10–20年。作者特意提到，这些发现与激素治疗无关，因为激素治疗对乳腺癌后ECS的发生没有显著影响。这项研究发现了2例携带胚系BRCA1突变并发生ECS的患者。尽管这只是推测，但这一发现表明ECS可能与遗传性卵巢乳腺癌综合征有关，特别是与BRCA1/BRCA2携带者有关。然而，这两种恶性肿瘤之间存在关联的原因可能是一种尚未明确的基因突变。

发病机制与病理学

ECS由两种细胞成分构成，即上皮（癌）成分和间充质（肉瘤）成分。ECS传统上被视为恶性混合性苗勒氏瘤，且历来被描述为最具侵袭性的子宫肉瘤之一，因为它是双相性的，由上皮和间充质成分组成。多年来，ECS的分类发生了多次变化。1906年，Kheres提出了“混合性中胚层肿瘤”这一术语。1935年，Mc Farland观察了119例ECS病例，并试图确定这种肿瘤的大体和镜下特征。1965年，Ober尝试对子宫间充质肉瘤进行分类，并将任何由间质肉瘤和一种或多种异源性成分组成的子宫体肿瘤定义为“混合性中胚层肿瘤”。该作者还提到，如果肿瘤包含两种或更多种异源性成分，也可归类为“混合性中胚层肿瘤”。过去人们提出了几种关于ECS的发病假说。碰撞学说认为，癌成分和肉瘤成分分别作为独立的肿瘤发生，随后相互碰撞形成一个恶性肿瘤。联合学说认为，两种肿瘤均起源于单一的单克隆干细胞，该干细胞在肿瘤发生的初始阶段经历了不同的分化。构成学说则假设癌成分存在潜在的假肉瘤性间质反应。然而，目前公认的是转化学说，该学说认为ECS起源于肿瘤的上皮成分，这些成分发生上皮-间充质转化。这种肿瘤被视为一种单克隆起源的化生癌。因此，目前ECS被明确认定为高级别子宫内膜癌。

上皮-间充质转化由Elizabeth Hay于1968年首次描述。该作者将其定义为一种生物学机制，即上皮细胞可下调其上皮特征并获得间充质特征。目前，上皮-间充质转化被阐明为一个过程，在此过程中，上皮细胞失去极性和细胞间接触，重组细胞骨架，获得间充质标志物表达，并表现出迁移表型。上皮-间充质转化可见于胚胎发生过程（I型），也可在伤口愈合和组织修复过程中因再生、纤维化和炎症而发生（II型）。III型代表肿瘤发生，与癌症的局部侵袭和远处转移相关（这是一种不受调控的转化，赋予肿瘤浸润性和转移潜能）。这种转化是由E-钙粘蛋白（细胞粘附和极性的调节因子）的抑制所诱导的，而E-钙粘蛋白的抑制是由一组转录因子（如Snail1、Slug、ZEB1、ZEB2、E47和E2-2）的激活所推动的。这些因子的激活是由于以下通路的激活：转化生长因子通路、酪氨酸激酶受体通路和/或Wnt通路。有趣的是，上皮-间充质转化可导致癌细胞扩散到血管中，在许多恶性肿瘤女性患者中，这些癌细胞被识别为循环肿瘤细胞。这些细胞的存在与肿瘤复发和远处转移的风险升高相关。Cuevas等人开展了一项支持转化学说的基础性研究。作者利用遗传模型系统观察了肿瘤抑制因子Fbxw7在子宫内膜癌发生发展中的意义。他们观察到，Fbxw7和PTEN的失活会导致子宫内膜样上皮内瘤变（EIN）和高分化子宫内膜样腺癌。

随后，所有子宫内膜样腺癌患者均发展为ECS。Fbxw7突变与PTEN和TP53的失活突变协同作用，从而在高分化子宫内膜样腺癌中激活上皮-间充质转化。这项研究表明，Fbxw7的缺失是上皮-间充质转化的关键驱动因素，并有力支持了ECS的上皮起源。Osakabe等人对ECS中的上皮-间充质转化进行了免疫组织化学分析。作者通过免疫组织化学方法研究了ECS的癌区、过渡区和肉瘤区中E-钙粘蛋白和上皮-间充质转化相关蛋白（SNAI2、ZEB1和TWIST1）的表达。肉瘤成分中ZEB1和SNAI2的表达评分高于上皮区。作者得出结论，他们的结果表明上皮-间充质转化在ECS的发病机制中起着重要作用。

然而，应当指出的是，一些分子研究支持碰撞学说，因为一小部分ECS实际上是碰撞性肿瘤，因为它们在分子层面是双克隆的。碰撞性肿瘤应得到准确诊断，因为在某些情况下，与相同分期的转化性ECS相比，其预后可能更好。此外，癌症基因组图谱（TCGA）数据支持转化学说和联合学说，因为对克隆结构的分析表明，癌肉瘤的两种成分本质上共享关键的驱动突变，并提示存在联合或转化。

尽管如此，转化学说得到了基因组学（主要是克隆性分析、组织培养和超微结构分析）、分子学、组织病理学、免疫组织化学和临床证据的支持。以下各节将详细描述更多相关证据。

还应强调的是，ECS细胞具有表型可塑性，有潜力同时发生上皮-间充质转化和间充质-上皮转化，并生成继发性上皮。据推测，上皮-间充质转化在进展为转移性癌的过程中具有重要作用，并进一步表明在随后的定植过程中间充质-上皮转化也参与其中。因此，间充质-上皮转化促进继发性肿瘤的形成，因为扩散的细胞必须摆脱其间充质表型。细胞系之间的转化证明了ECS具有侵袭性的临床特征。

大体上，对ECS的典型检查可见体积较大、有坏死和出血的无蒂或息肉状肿块，这些肿块常充满整个子宫内膜腔并突出于宫颈口。这些肿瘤通常比子宫内膜腺癌大，因为它们的细胞密度更高且有肉瘤样分化。常可见深层肌层浸润、宫颈受累以及向子宫外扩展。突出于宫颈的肿瘤可能酷似宫颈恶性肿瘤。肿瘤质地通常较软，但如果肿瘤包含相当比例的软骨或骨组织，则质地可能较硬。极少数情况下，它们可发生于已存在的子宫息肉中。偶尔，这种肿瘤可能充满整个盆腔，此时子宫无法被识别。肿瘤大小从2厘米到20厘米不等。肿瘤的切面可见质地柔软、湿润的组织，伴有明显的坏死、出血和囊性变区域。ECS的大体特征如图1所示。

图1

ECS是双相性肿瘤，由高级别恶性上皮成分和间充质成分组成，两者界限清晰。然而，在某些情况下，这种界限可能模糊不清。此外，其中一种成分可能仅占肿瘤的一小部分，因此需要广泛取材，以避免将肿瘤错误分类为单纯性子宫肉瘤或癌。极少数情况下，肉瘤成分和上皮成分均为低级别肿瘤。上皮成分通常占主导地位，最常见的是3级子宫内膜样癌或浆液性癌。后者是ECS患者中最常见的上皮成分。

尽管如此，一项研究报道，当肿瘤表现为息肉状肿块时，子宫内膜样成分的发生率较高（90%）。作者还在该系列中观察到较高比例（53%）的非子宫内膜样组织学类型。作者还推测，息肉状ECS女性患者（肌层浸润和淋巴血管间隙浸润程度较轻）可能比非息肉状肿瘤患者有更长的总生存期。上皮部分也可以是透明细胞癌（图2D）、未分化癌、去分化癌（图2A），罕见情况下可为鳞状细胞癌（图2C）或粘液腺癌。在大多数情况下，肿瘤的上皮部分由一种上皮类型组成（72%）；然而，在28%的病例中，可见两种或三种成分混合存在。偶尔，在肿瘤中可发现神经外胚层、神经内分泌、黑素细胞和未成熟畸胎瘤样分化。最近有关于具有中肾样癌成分的ECS的描述。在恶性肿瘤邻近的子宫内膜中可发现子宫内膜增生或子宫内膜上皮内癌（EIN）。具有不同子宫内膜成分和分化程度的ECS如图2所示。

图2

肉瘤成分根据其是否与子宫组织相似，可分为同源性（子宫内膜间质肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤）或异源性（横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤）（图3）。最常见的同源性肉瘤成分是高级别间质肉瘤（图2B）和未分化肉瘤，而最常见的异源性间充质成分是横纹肌肉瘤和软骨样分化（图2D）。异源性分化的发生率在25%到50%之间。然而，一项最重要的研究在906例ECS女性患者中发现约41%存在异源性肉瘤分化。与上皮成分类似，67%的病例中肿瘤由一种肉瘤成分组成，33%的女性病例中由两种或更多种肉瘤成分组成。病理报告中应包含癌成分和肉瘤成分的比例及类型，因为浆液性/透明细胞组织学类型和异源性肉瘤成分被视为早期ECS的不良预后因素。32%-45%的病例存在深层肌层浸润（浸润至肌层外半部分），38%-64%的病例存在淋巴血管间隙浸润。关于ECS的转移模式，大多数转移灶包含上皮成分（90%），且最常见的是淋巴和腹膜转移途径。肉瘤成分与肿瘤的局部区域扩散（至宫颈、阴道或输卵管）相关。偶尔，在远处转移中可能仅观察到肉瘤成分。

图3

免疫组织化学对诊断的价值有限，但对于识别在苏木精-伊红切片中难以识别的成分可能有帮助。ECS的两种成分（上皮成分和间充质成分）之间p53染色的一致性支持转化学说。p53蛋白在两种成分中要么均表达，要么均不表达。由于ECS通常是高级别肿瘤，它们表达低水平的激素受体（几乎25%的ECS病例存在激素受体）。据描述，20%-30%的ECS病例存在雌激素，其中α亚型在癌成分中更常见，β亚型在肉瘤成分中更常见。一项研究在40例ECS病例中发现雌激素受体α（8%）、雌激素受体β（32%）、孕激素受体A（0%）和孕激素受体B（23%）的表达频率较低。

鉴别诊断包括以下恶性肿瘤：低级别腺肉瘤、伴有梭形细胞成分的子宫内膜样腺癌、去分化子宫内膜癌以及含有良性异源性成分的子宫内膜腺癌。必须指出的是，在原发性单纯性未分化肉瘤或多形性横纹肌肉瘤的情况下，应永久排除ECS的诊断。对于此类诊断，建议对标本进行广泛取材。还建议对ECS与子宫颈癌肉瘤进行鉴别诊断。

迄今为止，尚无病例研究或任何数据报道过同步发生的子宫内膜和卵巢癌肉瘤。

分子图谱

目前，癌症基因组图谱（TCGA）已将子宫内膜癌分为四个新的分子亚型：（I）POLE/超突变型（POLE突变型）；（II）微卫星不稳定/高突变型（MSI-H）/错配修复缺陷型（dMMR）；（III）拷贝数高/TP53异常型（p53-abn）；（IV）拷贝数低/TP53野生型，也称为无特定分子谱型（NSMP）子宫内膜癌。然而，TCGA研究仅观察了子宫内膜样癌和浆液性癌组织学类型的女性患者，缺乏关于ECS的分子分类。最近的一项荟萃分析观察了231例患者的ECS基因图谱。分析显示，ECS患者中TP53亚型的发生率较高（73.9%），其他亚型的发生率分别为：POLE超突变型5.3%、MSI-H亚型7.3%、NSMP 13.5%。Gotoh等人报道的ECS在TCGA各亚型中的比例与之相似——大多数研究报道TP53突变的发生率较高，为62%至91%。TP53突变是ECS中最常见的分子变异，而POLE和MSI-H突变亚型在ECS中的发生率低于在子宫内膜样癌中的发生率。然而，必须指出的是，TP53突变的比例取决于肿瘤上皮成分的分级。例如，一项纳入了大量伴有低级别癌病例的ECS研究显示，TP53突变的比例较低（62%），而另一项仅纳入少量伴有低级别癌病例的ECS研究则报道TP53突变率较高（91%）。这些发现表明癌肉瘤具有异质性，其肿瘤突变谱主要由癌成分决定。表1展示了根据TCGA分类，子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆液性子宫内膜癌和ECS在分子图谱上的差异。相反，一些作者报道，在排除类似疾病后，ECS几乎均为p53abn分子亚型。一项研究显示，在具有子宫内膜样分化的ECS女性患者中，PTEN、KRAS、ARID1A和PIK3CA突变的发生率较高，而在具有浆液性分化的ECS女性患者中，TP53、PIK3CA、FBXW7、CHD4和PPP2R1A突变占主导。另一项研究报道，在168例ECS患者中，TP53（86%）、PIK3CA（34%）和FBXW7（23%）的发生率较高。有趣的是，9%的肿瘤中发现了HER2/neu（ERBB2）。McConechy等人也观察到ECS具有异质性的分子特征。他们根据突变谱将其分为两个亚型——子宫内膜样癌样（常见PTEN、ARID1A、PIK3R1和POLE突变）和浆液性癌样（TP53、PPP2R1A、EP300和FBXW7突变）。然而，浆液性样突变（TP53（60-91%）、FBXW（10-44%）、PPP2R1A（15-30%）和HER2（9-18%））比子宫内膜样突变（ARID1A（10-25%）、KRAS（10-15%）、PTEN（10-50%）和PIK3CA（20-40%））更常见。特别是，TP53突变和FBXW7是在ECS中比在子宫内膜癌中更频繁突变的基因。上述基因突变的发生率在不同研究中存在差异。浆液性子宫内膜癌和ECS在突变频率和图谱上的相似性让人推测，浆液性子宫内膜癌的去分化在ECS的形成中发挥作用。在浆液性子宫内膜癌细胞系中，组蛋白H2A和H2B的转基因表达诱导并增强了上皮-间充质转化的表达，促进了肉瘤样转化。一项研究报道，ECS病例中体细胞BRCA1/2突变的发生率分别为18%和27%。表2展示了ECS与子宫内膜样癌及其他非子宫内膜样亚型的突变谱对比。需要强调的是，基于分子分类修订的FIGO子宫内膜癌分类对ECS预后的预测比旧版本更好。

表1

表2

临床表现

ECS的表现与其他类型的子宫内膜癌相似。因此，无法根据临床特征将ECS与其他子宫肿瘤区分开来。患者通常表现为子宫积脓和绝经后出血，15%的病例伴有盆腔疼痛。15%的患者中还可见突出于宫颈的肿瘤，这可能是导致盆腔疼痛的原因。年轻的育龄患者常出现不规则阴道出血或血性/水性分泌物。其他非特异性症状包括腹痛/腹胀、逐渐乏力，以及与子宫增大/盆腔肿块或转移性疾病相关的症状。疾病晚期常出现泌尿系统或胃肠道症状。

诊断

约半数患者在疾病早期被诊断，另一半则在晚期被诊断。诊断通过子宫内膜活检或突出的息肉状肿块活检确立。必须指出的是，术前取样技术（抽吸活检、宫腔镜活检或诊刮术）对ECS的诊断准确性较低，与取样方法无关。Pham等人回顾性研究了上述技术在1273例确诊为ECS的患者中的准确性。作者报道，宫腔镜活检和诊刮术的阳性预测值分别为73%和78%，阴性预测值分别为37%和26%。此外，在小部分病例中，子宫内膜活检可能仅能检测到肿瘤的癌成分或肉瘤成分，而准确诊断需在最终的子宫切除标本中确立。液体活检是另一种创新的非侵入性技术，可作为诊断和预后检测方法。它可以检测循环肿瘤DNA和循环游离DNA，并提供有关癌症基因基础的重要信息。分析子宫灌洗液或任何异常出血可能有助于检测和研究与肿瘤发展相关的前蛋白转化酶。此外，前蛋白转化酶抑制剂可能在未来ECS治疗中发挥作用。

影像学检查（腹部/经阴道超声、磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描和正电子发射断层扫描）是诊断和分期的重要工具。一项研究报道，多参数MRI特征可能是区分ECS与子宫内膜样腺癌的有用工具。与子宫内膜癌相似，超声测量子宫内膜厚度和子宫动脉的多普勒参数也可在ECS的预测中发挥作用，因为肿瘤常充满整个子宫内膜腔。围手术期血清Ca-125水平升高与深层肌层浸润和子宫外病变相关。术后CA125升高是总生存期的不良预后因素。与其他类型的子宫内膜癌相比，ECS更常在晚期被诊断。约60%初步诊断为早期的女性在手术评估后被升级分期。超过三分之一的女性（30-40%）存在转移性淋巴结，约10%会出现远处转移，其中肺是常见的受累部位。因此，局部晚期或转移性疾病女性的5年总生存率约为10-30%。然而，即使是疾病早期的女性，约45%也会复发，导致5年死亡率达50%。

预后因素

ECS的预后因素可分为早期和晚期预后因素，因为其中一些因素会因疾病分期不同而存在差异。尤其对于疾病早期，不良预后因素包括肿瘤大小＞5cm、肌层和宫颈受累、子宫切除术中子宫破裂或穿孔以及分期不充分。早期疾病的其他预后因素如表3所示。疾病晚期的不良预后因素包括腹腔镜手术、肿瘤减灭术不彻底以及原发灶与转移灶之间HER2状态不一致。就分子谱而言，与POLE突变型和MIS型肿瘤相比，TP53突变以及肿瘤无特定分子谱与更差的结局相关。

表3

然而，异源性肉瘤成分的存在是早期和晚期疾病共有的不良预后因素。历史上，人们认为异源性肉瘤成分与不良预后相关。后来有研究指出，当上皮成分为3级子宫内膜样癌、浆液性癌或透明细胞癌时，这是一个不良预后因素，因为这与转移、淋巴血管间隙浸润和深层肌层浸润的高发生率相关。但最近的研究报道，肉瘤成分是生存不良的独立危险因素，主要在疾病早期。Rosati等人比较了60例具有同源性肉瘤成分的ECS女性和35例具有异源性肉瘤成分的ECS女性的总生存期。所有接受检查的患者均处于疾病早期（FIGOⅠ-Ⅱ期）。多变量分析中，作者观察到只有异源性成分是显著的不良预后因素，与无进展生存期和总生存期缩短相关。最近的一项荟萃分析研究了异源性成分在妇科器官癌肉瘤中的预后意义。亚组分析显示，无论疾病分期如何，ECS中的异源性成分均与更差的总生存期相关（作者排除了多变量分析研究、早期研究、卵巢癌肉瘤研究和大样本量研究）。另一项研究报道，横纹肌母细胞分化是3年总生存期更差的独立预测因素。Matsuo等人报道，在40%的ECS病例中观察到的肉瘤成分占优（肉瘤成分比例超过癌成分比例的50%）与无进展生存期缩短独立相关。该研究的多变量分析显示，与同源性成分占优/非占优相比，同源性和异源性肉瘤成分占优模式是无进展生存期和特定部位生存期缩短的独立预后因素。一项研究显示，与伴有癌成分的淋巴血管间隙浸润相比，伴有肉瘤成分的淋巴血管间隙浸润与无进展生存期和特定部位生存期缩短独立相关。伴有肉瘤成分的淋巴血管间隙浸润常伴有肉瘤成分占优和异源性肉瘤成分。Smyth等人回顾性分析了77例子宫癌肉瘤患者，发现宫颈间质浸润与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）独立相关。与子宫内膜癌类似，嗜酸性粒细胞与淋巴细胞比值以及嗜酸性粒细胞×中性粒细胞与淋巴细胞比值可能在ECS患者中也具有预后意义。然而，这一说法还需要进一步的前瞻性研究来支持。

治疗

必须指出的是，由于这种疾病罕见，所有关于ECS治疗的数据主要来自回顾性研究和非随机数据。缺乏前瞻性研究，最佳治疗方式仍存在争议。迄今为止，尚无专门针对ECS治疗的指南或标准共识。然而，正如ESGO/ESTRO/ESP、NCCN和ESMO指南所建议的，ECS的标准治疗与其他非子宫内膜样高级别肿瘤一致。一般来说，由于肿瘤的侵袭性，无论疾病分期如何，都建议采用多模式治疗。

手术：  

  

疾病早期（Ⅰ-Ⅱ期）的手术治疗包括全子宫切除术联合双侧输卵管卵巢切除术、结肠下网膜切除术、腹膜活检、腹腔细胞学检查以及至肾静脉水平的系统性盆腔/腹主动脉旁淋巴结清扫术。早期建议采用微创手术。然而，应避免腹腔内肿瘤溢出、肿瘤破裂和子宫粉碎术。如果阴道取出有子宫破裂的危险，可以考虑小剖腹手术或使用内袋。子宫和盆腔外的转移（不包括淋巴结转移）是微创手术的禁忌证。根治性子宫切除术仅适用于需要达到手术切缘阴性的情况，特别是在宫颈外宫旁组织或阴道受累的情况下。在Ⅰ-Ⅲ期子宫内膜癌中，与全子宫切除术相比，根治性子宫切除术并未改善无进展生存期和总生存期。禁止保留生育功能的手术和保留卵巢。对于子宫内膜息肉切除术和最终病理检查为ECS的病例，建议行子宫切除术联合双侧输卵管卵巢切除术及进一步的手术分期（无论女性年龄如何）。对于因术前良性妇科疾病行子宫切除术但未行输卵管卵巢切除术，且最终病理报告为ECS的病例，也应切除附件。

尽管早期ECS的镜下转移发生率较低（约6%，106例患者中有6例），结肠下网膜切除术仍是分期手术的一部分。腹腔细胞学阳性是不良预后因素，尽管它不属于癌症分期内容。系统性淋巴结清扫可被使用吲哚菁绿的前哨淋巴结定位替代，且不会影响肿瘤学结局。淋巴结清扫的治疗效果存在争议。对于最终子宫切除标本中意外发现ECS且未行淋巴结清扫的病例，建议避免额外手术，随后进行辅助放化疗。对于因良性子宫疾病行子宫切除术但未行双侧附件切除术，且最终子宫切除标本中意外发现ECS的病例，建议额外手术切除双侧附件。对于身体状况良好的晚期疾病患者，手术治疗包括进行开放性肿瘤细胞减灭术，以确保肉眼可见的病灶完全清除。只有体积较大的腹膜后淋巴结才应被切除。与单纯化疗相比，不理想的肿瘤减灭术并未带来更高的生存获益。

化疗：  

  

化疗在ECS患者的治疗中发挥重要作用。在罕见的不可切除的局部晚期且无播散性疾病证据的病例中，可先采用以顺铂为基础的新辅助化疗，随后进行手术。卡铂/紫杉醇联合方案被视为早期或局部晚期ECS的一线治疗。二线治疗尚无标准方案，但对于对卡铂过敏的女性，顺铂/紫杉醇和异环磷酰胺/紫杉醇可作为替代方案。然而，有数据显示，吉西他滨联合疗法比卡铂/紫杉醇方案更有效，因为该联合方案可诱导ECS患者来源的类器官凋亡。与观察组相比，单纯化疗与总生存期延长相关，但避免放疗可能与局部复发风险增加相关。然而，一项研究报道，无论疾病分期如何，辅助化疗对总生存期均无影响。另一项回顾性研究报道，在Ⅰ期疾病中，与仅观察组相比，辅助化疗和放疗后总生存期延长。然而，作者报道，对于无肌层浸润的病例，辅助治疗无生存获益。对于伴有腹膜癌病的晚期ECS，一种有前景的替代方案可能是理想的肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）。然而，由于现有研究中异质性病例数量少（主要为非子宫内膜样组织学类型）且为回顾性研究，无法评估HIPEC肿瘤治疗的获益。

放疗：  

  

对于不可切除的局部晚期且无远处转移的病例，新辅助放疗联合或不联合化疗后再行手术可能获益。大多数子宫内膜癌治疗和共识指南不推荐单独辅助放疗。它似乎能降低疾病早期盆腔复发的风险，但远处转移风险高，与观察组相比，无进展生存期和总生存期无差异。对于疾病晚期，也不推荐单独放疗作为辅助治疗，因为大多数女性可能会出现疾病复发。阴道近距离放疗可作为盆腔外照射的替代选择。一项研究报道，在ECS早期，辅助近距离放疗和化疗后无局部和远处复发。在回顾性数据中，Seagal等人观察到，Ⅰ期ECS女性接受辅助多药化疗和阴道近距离放疗后，死亡风险降低。这些研究可能为未来将辅助阴道穹窿近距离放疗纳入Ⅰ期ECS治疗建议提供依据。

此外，在Ⅰ期疾病中，辅助近距离放疗可替代外照射放疗。这种情况下，对于盆腔复发的患者可追加外照射放疗。辅助放疗可能对转移性淋巴结、淋巴结状态不明、异源性分化和肉瘤成分占优的患者有益。

联合治疗：  

  

根据ESGO/ESTRO/ESP子宫内膜癌患者管理指南，FIGO ⅠA期ECS且POLE突变的患者属于低风险组，可避免辅助联合治疗或单独治疗。在ECS的所有其他分期中，辅助治疗是强制性的。一般来说，大多数研究建议采用联合治疗（放疗和化疗），可采用夹心疗法或序贯疗法。与单独放疗或单独化疗相比，外照射放疗联合化疗与总生存期延长相关。此外，关于不同的放化疗方案，“夹心”疗法比序贯化放疗或放化疗方法的总生存期更长。

复发性疾病：  

  

尽管采用多模式治疗，仍有超过一半的ECS患者出现复发。即使是疾病早期，复发率也很高（>50%的女性），其中约80%为远处转移。Tung等人报道，在98例ECS复发患者中，84例（85.7%）为播散性复发，14例（14.3%）为孤立性复发。然而，盆腔和腹部的局部复发比远处转移更常导致死亡。尽管如此，与寡转移性疾病相比，播散性复发与显著更差的复发特异性生存期相关。复发的治疗取决于患者的体能状态、既往辅助治疗以及复发类型（局部区域、远处或寡转移性）。对于局部区域可切除复发（腹膜或淋巴复发）或寡转移性疾病，如果能完全切除，手术可作为一种选择。对于局部区域复发的患者，仅在接受过阴道近距离放疗的情况下，可启动额外的外照射放疗。不建议对复发性疾病患者进行再照射。对于播散性疾病，化疗或免疫治疗是治疗选择。最近，使用肿瘤知情检测的纵向循环肿瘤DNA检测在ECS患者早期复发检测中显示出有前景的结果。

激素治疗：  

  

ECS的激素治疗存在争议，因为这些肿瘤中只有小部分存在激素受体。然而，对于播散性疾病和体能状态差、无法接受化疗的老年患者，可考虑激素治疗。此外，激素治疗可能有助于复发性ECS的管理。最近的一项病例研究报道，一名伴有雌激素受体α（ESR1）基因扩增的复发性ECS患者对帕博利珠单抗/仑伐替尼和芳香化酶抑制剂来曲唑产生了持久的部分缓解。由于7%的ECS病例存在ESR1基因扩增，芳香化酶抑制剂可能对此类患者有治疗效果。另一项病例研究报道，激素阳性的复发性ECS患者接受来曲唑治疗25个月后，无疾病复发证据。一项2期研究（PARAGON试验）显示，阿那曲唑对雌激素受体/孕激素受体阳性的转移性ECS患者有临床获益（43%）。有趣的是，激素治疗可在ECS的新辅助治疗中启动。Romano等人报道了一例局部晚期激素阳性ECS伴淋巴结和骨转移的病例。经过10个月的来曲唑治疗后，患者接受了根治性子宫切除术联合双侧附件切除术。治疗5年后停用激素治疗，患者无病生存。

新型治疗方案

ECS新型治疗方案的疗效尚未得到充分研究。

免疫治疗：  

  

免疫检查点抑制剂

对于晚期或复发性子宫内膜癌患者，在铂类化疗失败后，免疫治疗已成为标准治疗方案。然而，大多数试验要么仅纳入了小比例的ECS患者，要么未纳入ECS患者。因此，免疫治疗在ECS患者中的疗效仍不明确。

免疫治疗（特别是免疫检查点抑制剂）是一种利用人体免疫系统对抗肿瘤细胞的癌症治疗方法。免疫检查点抑制剂已被用于治疗多种恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌和肾癌等。PD-1是一种在肿瘤浸润性T细胞中表达的T细胞抑制性检查点分子（图4）。PD-L1是一种由肿瘤细胞表达的检查点蛋白。PD-L1与PD-1结合会阻止T细胞破坏体内的肿瘤细胞。使用抗PD-L1或抗PD-1免疫检查点抑制剂抑制PD-L1与PD-1的结合，可重新激活免疫系统，使T细胞能够攻击癌细胞。目前尚无临床研究或试验探讨免疫检查点抑制剂作为ECS一线治疗药物的效果。在ECS患者中，免疫检查点抑制剂主要用于治疗转移性或复发性疾病。由于58%和56%的ECS患者中观察到PD-L1和PD-1的表达，免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗或多塔利单抗）可能对ECS具有治疗作用。

图4

GARNET试验报告称，多塔利单抗单药治疗在错配修复缺陷和微卫星不稳定的晚期或复发性子宫内膜癌患者中显示出持久的抗肿瘤活性。II期KEYNOTE-158研究也报告了二线帕博利珠单抗在既往治疗失败的非结直肠高微卫星不稳定/错配修复缺陷癌症患者中的疗效。帕博利珠单抗显示出临床获益，客观缓解率高达30.8%，且耐受性良好。然而，在微卫星稳定或错配修复正常的患者中，帕博利珠单抗单药治疗的效果较差。KEYNOTE-B21 III期研究观察了辅助帕博利珠单抗（作为一线治疗）或安慰剂联合化疗对新诊断的高危子宫内膜癌的疗效。患者接受了手术，术后无疾病证据，且未接受过放疗或全身治疗。该研究表明，仅在错配修复缺陷的子宫内膜癌患者中，辅助帕博利珠单抗联合化疗能提高无病生存期。这些研究表明，在早期或晚期高危错配修复正常的子宫内膜癌中，帕博利珠单抗作为非治疗药物的效果较差。另一方面，一项随机III期试验显示，对于晚期或复发性子宫内膜癌患者，一线化疗联合帕博利珠单抗并以帕博利珠单抗维持治疗，无论错配修复状态或组织学结果如何，均比单纯化疗具有更长的无进展生存期。

与上皮成分相比，肉瘤成分中肿瘤浸润淋巴细胞（CD3、CD4、CD8、FOXP3、PD-1和PD-L2）的表达增加。因此，免疫检查点抑制剂治疗可能对肉瘤成分较明显（肉瘤成分占优）的患者有益。

免疫检查点抑制剂联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂

将免疫检查点抑制剂与多靶点酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼、舒尼替尼、仑伐替尼）联合使用，可能会增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。多靶点酪氨酸激酶抑制剂可抑制肿瘤相关巨噬细胞，从而促进上皮-间充质转化。KEYNOTE-146研究报告了帕博利珠单抗联合仑伐替尼的疗效，该研究纳入了108例晚期子宫内膜癌女性患者，无论其肿瘤微卫星不稳定状态如何。这项研究显示出有前景的抗肿瘤反应，尽管ECS并未纳入该试验。然而，由于该研究人群中有三分之一为浆液性癌，其分子谱与浆液性样ECS相似，因此可以设想联合治疗可能成为ECS的一种治疗方案。KEYNOTE-775 III期研究显示，对于错配修复正常的晚期子宫内膜癌患者，二线仑伐替尼联合帕博利珠单抗与化疗相比，总生存期、无进展生存期和客观缓解率均有所提高。因此，欧洲药品管理局（EMA）批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为晚期或转移性子宫内膜癌患者的二线治疗，无论错配修复状态如何。免疫检查点抑制剂作为一线治疗方案的作用仍存在争议。

仅有小型回顾性和非随机研究或病例系列报道了免疫检查点抑制剂（无论是否与酪氨酸激酶抑制剂联合）在ECS中的作用。一项回顾性研究报道了8例晚期ECS患者（均为错配修复正常，75%为PD-L1阴性），在肿瘤细胞减灭术和卡铂联合紫杉醇化疗后，接受二线帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。作者观察到，采用帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗后，患者的无进展生存期和总生存期有所改善。另一项近期的回顾性研究报道了5例ECS患者（1例为FIGO II期，4例为III期），均接受了手术和化疗。所有患者均采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为二线治疗方案。未对患者的PD-L1状态进行调查。所有患者均为错配修复正常。作者报道总缓解率为40%，其中2例女性部分缓解，1例病情稳定。2例女性出现疾病进展。有趣的是，2例部分缓解的女性存在TP53和NOTCH3突变。作者得出结论，对于ECS患者，不同分子分类组对仑伐替尼和帕博利珠单抗治疗的反应存在差异。例如，具有POLE突变的ECS患者比其他分子类型的ECS患者预后更好，因为POLE突变的肿瘤更具免疫原性。因此，具有致病性POLE突变的患者接受免疫检查点抑制剂治疗后预后更好。另一项临床病理和分子研究检查了11例POLE突变的ECS病例。10例患者未复发，仅1例患者（具有亚克隆POLE）为IV期疾病。该研究表明，与p53异常的ECS相比，POLE突变的ECS具有独特的形态学和免疫组织化学特征，且预后可能存在显著差异。

相反，Hunt等人观察到7例接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的晚期或复发性ECS患者均未出现部分缓解或完全缓解。因此，未来需要更大规模的前瞻性研究来评估该方案的疗效。

PARP抑制剂

如上所述，约四分之一和三分之一的ECS病例存在体细胞BRCA1和BRCA2突变。因此，具有体细胞BRCA1/2突变的ECS可能对PARP抑制剂敏感。然而，仅有少数病例报告研究了PARP抑制剂在癌肉瘤患者中的疗效。Laurent等人报道，对于具有胚系BRCA1突变的FIGO IVB期卵巢癌肉瘤患者（腹股沟淋巴结受累），奥拉帕利具有临床获益。研究表明，具有同源重组缺陷和BRCA突变的卵巢癌肉瘤和子宫内膜ECS细胞系比同源重组正常的癌肉瘤对奥拉帕利更敏感。这些研究表明，PARP抑制剂可能在特定患者中带来良好的治疗效果。II期DOMEC试验研究了免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗）与PARP抑制剂联合治疗转移性或复发性子宫内膜癌的疗效和安全性（14%的患者为癌肉瘤组织学类型）。该研究未达到预先设定的6个月无进展生存期50%的阈值，6个月无进展生存期为34%。然而，该研究纳入了一组具有相对不良特征的异质性患者。

此外，一些患者从延长的治疗反应中获益。1例p53异常的ECS患者，尽管在初次手术和化疗后疾病控制不佳，但对联合治疗产生了持续超过17个月的应答。就不良事件而言，联合治疗的耐受性良好。

靶向HER2药物

约四分之一的ECS病例存在HER2基因过表达。Rottmann等人研究了80例女性中HER2的表达/扩增特征，其中65例为子宫癌肉瘤，15例为输卵管卵巢癌肉瘤。13例女性（12例为子宫癌肉瘤，1例为卵巢癌肉瘤，占16%）为HER2阳性。特别是ECS的HER2阳性率为19%。有趣的是，所有HER2阳性的癌肉瘤都具有浆液性或混合性癌成分。值得注意的是，所有具有子宫内膜样、透明细胞、未分化或神经内分泌癌亚型的ECS患者均为HER2阴性。另一项近期研究观察了妇科恶性肿瘤患者中ERBB2/HER2基因扩增的分子特征。作者报道，在子宫浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤中，ERBB2/HER2基因扩增的发生率较高。ECS患者中ERBB2扩增率为7.9%。

需要强调的是，HER2状态在原发肿瘤和转移灶之间可能存在差异。原发HER2阳性肿瘤在复发或远处转移时可能变为HER2阴性，尽管也观察到相反的不一致情况（原发HER2阴性转为复发HER2阳性）。ECS原发灶与转移灶之间HER2表达的不一致是不良预后因素。

迄今为止，NCCN指南推荐对晚期或复发性ECS患者进行HER2免疫组织化学检测，以便进行最终治疗。ESGO/ESTRO/ESP和ESMO的子宫内膜癌患者管理指南提到，对于HER2阳性的浆液性子宫内膜癌，可采用紫杉醇和卡铂联合或不联合曲妥珠单抗治疗。这种治疗策略可能适用于与浆液性子宫内膜癌具有相似分子特征的ECS。最近的一项研究调查了在280例晚期HER2阳性浆液性子宫内膜癌或ECS患者中，在卡铂和紫杉醇基础上加用曲妥珠单抗的疗效。作者发现，与仅接受化疗的II组相比，I组（加用曲妥珠单抗）的中位总生存期显著延长。值得注意的是，ECS患者因加用曲妥珠单抗而获得了更长的生存获益。然而，I组患者出现了更多的不良副作用，其中左心室收缩功能障碍最为严重。

STATICE试验研究了德曲妥珠单抗在先前接受过化疗的晚期或复发性HER2表达的ECS患者中的疗效。作者报道，无论HER2状态如何，德曲妥珠单抗对ECS女性患者均有效。

靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）药物

TROP2，即肿瘤相关钙信号转导子2（Tacstd2），主要在低分化子宫内膜腺癌和子宫浆液性癌中过表达（65%）。TROP-2过表达与不良预后相关，并可预测疾病复发。抗体-药物偶联物（ADCs）由肿瘤靶向单克隆抗体与细胞毒性载荷偶联而成。靶向TROP2的ADC，如戈沙妥珠单抗（人源化抗Trop-2抗体——伊立替康的活性代谢物，一种拓扑异构酶I抑制剂）和hRS7（人源化IgG1单克隆抗体），可能成为ECS的新型治疗药物。

RAF/MEK抑制剂联合FAK抑制剂

一项病例研究系列显示，对于存在RAS/MAPK通路基因突变的ECS患者，阿维替尼（avutometinib，一种RAF/MEK抑制剂）与地法替尼（defactinib，一种黏着斑激酶（FAK）抑制剂）联合使用具有良好的疗效。与单药治疗相比，这种联合治疗与更长的生存期相关。

上皮-间充质转化靶向治疗

通过阻断上皮-间充质转化，上皮成分将保持主导地位，因此可以采用子宫内膜癌的标准治疗方法。此外，还可以避免肉瘤成分占优等不良预后因素。

ECS是一种罕见的双相上皮癌，在所有组织学类型的子宫内膜癌中预后最差。ECS起源于肿瘤的上皮成分，这些成分发生上皮-间充质转化。约半数患者在疾病晚期被诊断，而半数早期患者会出现复发。尽管采用了多模式治疗策略，其预后仍然不佳。由于ECS的手术治疗没有新的见解，新的辅助靶向治疗是最新的有前景的药物。基于ECS分子分类的辅助治疗可能会提高无病生存期和总生存期。对这种肿瘤进行基因组评估可以使医生避免对FIGO I期POLE超突变型ECS患者进行额外的预处理。迫切需要根据ECS的生物学特性开展进一步的前瞻性试验，以提高这些患者的总生存期。

参考文献：

Kostov, S.; Kornovski, Y.; Ivanova, V.; Dzhenkov, D.; Metodiev, D.; Wafa, M.; Ivanova, Y.; Slavchev, S.; Tsoneva, E.; Yordanov, A. Carcinosarcoma of the Endometrium—Pathology, Molecular Landscape and Novel Therapeutic Approaches. Medicina 2025, 61, 1156. https://doi.org/10.3390/medicina61071156

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