免疫衰老(immunosenescence)是指随着年龄增长，免疫系统出现渐进性功能衰退的现象，表现为先天免疫和适应性免疫应答能力下降，同时伴随慢性低度炎症状态，其特征包括防御功能减弱、免疫稳态失衡、免疫记忆异常和表观遗传学改变等，使机体处于“高炎症-低保护”的矛盾状态，成为年龄相关性肿瘤、感染的核心发病机制。这种现象在老年人(60岁及以上)群体中尤为明显。

皮肤恶性黑素瘤(melanoma)是一种高度侵袭性皮肤肿瘤，患病率在全球范围内逐年上升，在老年人群中尤为明显。研究表明，免疫衰老导致的免疫系统功能下降、免疫监视能力减弱，使肿瘤细胞更容易逃避免疫系统的攻击，还可能导致对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的反应不佳。本文初步探讨免疫衰老对黑素瘤的发生发展及免疫治疗反应的影响，为黑素瘤的临床诊疗提供新的视角和思路。

1.免疫衰老的概念及其对皮肤的影响

免疫系统通过固有免疫、细胞免疫和体液免疫系统来识别和消灭外来病原体和肿瘤细胞，产生抗体，调节免疫反应，维持机体的免疫稳态。随着年龄的增长呈现的免疫衰老状态下，免疫系统上述功能逐渐减弱，免疫应答能力下降，慢性炎症状态增加。免疫衰老的标志物包括特定的细胞表面标志物、细胞因子水平以及细胞功能的变化。例如，CD4/CD8比率的下降、特定T细胞亚群(如CD28-T细胞)的增加，以及炎症因子(如IL-6和TNF-α)的升高。

此外，sCD163、sCD28、sCD80和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4)等可溶性标志物在慢性病患者中显著升高，可能作为评估免疫衰老的潜在生物标志物。免疫衰老受多种内外部因素的影响，包括遗传、环境、生活方式和营养状态等。某些基因的多态性可能影响免疫细胞的组成和功能。慢性炎症、感染和微生物组的变化，也会加速免疫衰老。生活方式因素，如饮食、锻炼和心理压力，均被证明与免疫衰老密切相关。均衡的营养和适量的锻炼可以改善免疫功能，减缓免疫衰老的进程。

随着免疫衰老的发生，皮肤会出现结构功能的改变和炎症表型的增强，如常见角质细胞萎缩、成纤维细胞减少、胶原降解增加(基质金属蛋白酶介导)；朗格汉斯细胞迁移能力下降、树突细胞抗原呈递功能受损、效应T细胞耗竭[程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)信号上调]、调节性T细胞 (regulatory T cells，Tregs)增多。衰老相关分泌表型(senescenceassociated secretory phenotype，SASP)和皮肤衰老相关分泌表型(skin aging associated secretory phenotype，SAASP)常释放促炎因子(如IL-8、IL-1β、TNF-α)。

2.皮肤恶性黑素瘤的发病机制

皮肤恶性黑素瘤的发生与遗传因素密切相关。家族性黑素瘤的病例显示，具有多名直系亲属患有黑素瘤的个体，患病风险显著增加，提示遗传因素在黑素瘤的发病机制中发挥重要作用。已知多重肿瘤抑制基因CDKN2A、细胞周期依赖性激酶4(cyclin dependent kinase 4，CDK4)等高风险基因突变可促进细胞周期调控失常和黑素细胞的恶性转化。MC1R和MITF基因等低渗透率基因，也与黑素瘤的风险相关，可能通过影响皮肤对紫外线(ultraviolet，UV)的反应增加了对黑素瘤的易感性。

环境因素，尤其是UV辐射，是皮肤恶性黑素瘤的重要诱因。研究表明，约60%~70%的黑素瘤病例与UV辐射有关，尤其是在阳光强烈的地区，UV暴露显著增加了黑素瘤的发病率。其他环境因素如吸烟、饮酒和某些职业暴露也被认为与黑素瘤的发生相关。有研究表明，酒精消费与黑素瘤的发生存在正相关性，提示社会环境因素在黑素瘤的发病机制中也起着重要作用。

黑素瘤是一种高度免疫原性的肿瘤，肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)中的免疫细胞浸润程度与患者的预后密切相关。研究发现，肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TILs)在黑素瘤的免疫反应中起着关键作用，能够识别并攻击肿瘤细胞。但黑素瘤细胞可通过多种机制逃避免疫监视，例如通过表达免疫检查点分子，如细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制T细胞的活性，导致免疫逃逸。肿瘤衍生的小外泌体(small extracellular vesicles，sEVs)能重塑全身免疫环境，抑制抗肿瘤免疫反应，进一步促进黑素瘤的发展。因此，理解免疫系统与黑素瘤之间的相互作用对于开发新的免疫治疗策略十分重要。

3.免疫衰老对皮肤恶性黑素瘤的影响

免疫逃逸和肿瘤微环境的改变是免疫衰老对皮肤恶性黑素瘤的主要影响途径。免疫逃逸是肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统监视的过程，这一现象在皮肤恶性黑素瘤中尤为明显。衰老的免疫细胞，尤其是T细胞，往往表现出“疲惫”状态，导致其对肿瘤细胞的识别和攻击能力下降。随着年龄的增长，慢性低度炎症状态即“炎症老化”通过释放多种促炎因子，改变肿瘤生长的微环境，促进肿瘤生长和转移。

3.1免疫逃逸机制促进黑素瘤发生发展

免疫衰老常伴随T细胞的多样性降低，初始T细胞减少、记忆T细胞耗竭、Tregs数量增加，这种变化使得免疫系统对新抗原的反应能力下降，促进了黑素瘤的发生和发展。黑素瘤 细胞通过上调PD-L1等免疫检查点分子，抑制T细胞的活性。CD8+T细胞的功能下降，对黑素瘤细胞的免疫监视能力减弱，使肿瘤细胞更容易逃避免疫系统的攻击。免疫衰老不仅促进肿瘤的发生，还可能影响患者对免疫治疗的反应，使老年患者在接受免疫治疗时，往往面临更大的挑战。T细胞表现出免疫衰老表型，其特征是CD27和CD28的表达减少，而Tim-3和CD57的表达增加，后者是免疫衰老的主要标志物，与对免疫治疗的耐药性相关。

3.2肿瘤微环境的改变促进黑素瘤发生发展

肿瘤微环境是由肿瘤细胞及其周围的非肿瘤细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞组成的复杂系统，不仅为肿瘤细胞提供、生长所需的支持，还在肿瘤进展和转移中发挥重要作用。免疫细胞在TME中占据重要地位，包括肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAMs)、Tregs、TILs，其状态和功能受到TME中细胞因子、代谢产物及其他信号通路的调控。例如，TAMs可以通过分泌免疫抑制因子来促进肿瘤的免疫逃逸，Tregs则通过抑制效应T细胞的活性来进一步加剧免疫抑制状态。

此外，肿瘤微环境中的慢性炎症和代谢重编程也会影响免疫细胞的功能，导致抗肿瘤免疫反应减弱。在黑素瘤的微环境中，巨噬细胞和T细胞的浸润，能够通过分泌促肿瘤因子(如IL-6、TNF-α等)支持肿瘤的生长和血管生成。此外，炎症微环境还可通过改变肿瘤细胞的代谢途径，促进其对免疫治疗的抵抗力，使黑素瘤细胞在免疫监视下存活并增殖。

3.3免疫衰老与肿瘤微环境的相互反馈

免疫衰老的过程对肿瘤微环境有深远影响。研究表明，免疫衰老会导致TME中免疫细胞的组成和功能发生显著变化。老 年患者的肿瘤微环境往往表现出更高的免疫抑制特征，主要是由于Tregs和髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的增加，以及效应T细胞功能的下降。免疫衰老通过促进慢性炎症和代谢异常，导致肿瘤微环境的代谢重编程，促进肿瘤的生长和转移。同时，TME肿瘤细胞分泌的促炎因子可以激活免疫细胞，导致其功能衰退；TME细胞因子和代谢产物可以加速免疫衰老，形成恶性循环。

3.4免疫衰老对黑素瘤治疗反应的影响

免疫疗法是晚期黑素瘤患者治疗的重要手段。近年来，免疫检查点抑制剂，如抗PD-1和抗CTLA-4抗体的应用显著改善 了患者的生存率。这些治疗方法通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，使得患者的免疫系统能够有效识别并攻击肿瘤细胞。研究表明，接受免疫疗法的黑素瘤患者中，约有50%的患者在治疗后存活超过5年，显著改善治疗预后。但并非所有患者均能获得良好的治疗反应，部分患者可能会出现耐药性，免疫治疗机制及其影响因素的研究显得尤为重要。

在黑素瘤患者中，免疫衰老可能会降低免疫疗法的疗效。免疫衰老与患者对免疫检查点抑制剂的反应之间存在显著关联，年龄较大的患者在接受免疫治疗后往往表现出较低的反应率和更高的副作用风险。免疫衰老还可能通过影响肿瘤微环境和免疫细胞的功能，削弱免疫疗法的效果。制定治疗方案时应考虑免疫衰老对黑素瘤患者免疫疗效的影响，以提高治疗的成功率。如使用免疫增强剂或老化细胞清除剂，可能有助于增强老年患者的免疫功能，提高其对免疫疗法的反应。个体化治疗、生物标志物和多组学数据探索，有助于提升黑素瘤患者的疗效。

4.小结

免疫衰老可能通过改变肿瘤微环境和促进免疫逃逸等途径，在黑素瘤的发生和进展中发挥重要作用。当前仍需要通过多中心、大样本的临床和基础研究，验证免疫衰老在黑素瘤发病和治疗中的影响，并结合临床数据，探索个体化的治疗策略，以改善免疫衰老人群黑素瘤的治疗预后。

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5.参考文献(略).

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