2025年3月26日-30日，备受瞩目的第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）在北京隆重举行，吸引了来自54个国家和地区的6000多名专家学者。本次会议涵盖议题广泛，包括乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化、肝细胞癌等，为全球肝病防治提供了重要的学术交流平台。肝胆相照平台有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院刘嘉教授，就PD-1在急性/慢性HBV感染中的作用进行分享。

问题一

肝胆相照

您的研究指出PD-1在急性HBV感染中能够促进HBV特异性CD8+ T细胞的早期扩增，这与传统认为PD-1是免疫抑制分子的观念不同。能否请您详细解释一下PD-1在这种特定情况下如何发挥其促进作用？这种作用机制对于理解急性HBV感染的免疫应答有何重要意义？

刘嘉教授

PD-1是公认的免疫抑制分子，在慢性HBV感染中阻断PD-1可部分恢复T细胞的功能。但在急性HBV感染中，我们发现，PD-1的表达会上调，PD-1在急性HBV感染中通过抑制T细胞的过度活化，反而促进了效应T细胞的扩增。然而，急性HBV感染通常是自限性的，这意味着免疫系统可有效清除HBV。这也就意味着，同一免疫分子在不同免疫环境下可能发挥截然不同的作用。

此外，既往研究多集中于慢性HBV感染，关注其免疫抑制效应，而针对急性HBV感染的免疫应答机制研究较少，尤其是免疫活化的动态过程。正如前文所述，成人急性HBV感染大多能自主清除病毒，这一激活的机制是怎样的？在急性HBV感染过程中，HBV发挥免疫抑制效应的因素大多数同样存在，为何人体的免疫系统可以克服这种免疫抑制效应，最终成功地清除病毒？这些问题都有待进一步研究。

问题二

肝胆相照

您刚刚提到，PD-1在不同免疫环境下可能发挥截然不同的作用。您认为这种差异可能源于哪些因素？

刘嘉教授

PD-1在急性和慢性HBV感染中的作用既有共性也有差异。在维持抗原特异性T细胞扩增方面，来自慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染模型的研究发现，敲除PD-1会导致抗原特异性T细胞更容易发展为耗竭的T细胞。在慢性HBV感染时也观察到类似现象。表明这一效应机制不仅存在于急性感染，同样存在于慢性感染。

另外，在慢性HBV感染时阻断 PD-1可恢复T细胞功能，原因可能有以下几种：

• 一是研究方法不同。我们的研究特异性的敲除了细胞上的PD-1表达，而既往研究在做PD-1功能阻断时，往往采用功能性的阻断抗体，这两种方法的差异，可能会产生不同的效应。事实上，在急性HBV感染时，如果采用功能性阻断抗体去阻断PD-1，也可使T细胞活化增强，这提示采用的研究方法非常重要；

• 二是急性HBV感染和慢性HBV感染的免疫微环境不同。PD-1的配体分子（PD - L1、PD - L2）表达不同，可能对PD-1的功能产生进一步调控，这需要更深入研究两种感染状态下免疫微环境的变化。

问题三

肝胆相照

您团队的这一发现对于临床研究急性 HBV 感染有何潜在的应用价值？是否可以考虑通过调节PD -1的表达或功能来优化急性HBV患者的免疫应答，从而提高病毒清除率和治疗效果？

刘嘉教授

由于急性HBV感染是自限性疾病，多数情况下无需抗病毒治疗，仅给予对症支持治疗，患者即可自行康复，本研究的目的并非优化临床治疗方案，而是阐明PD-1的免疫调控机制。既往对PD-1的研究多集中在慢性HBV感染，且研究方法较为单一，主要是阻断其功能，观察其对T细胞功能恢复的影响。然而，PD-1的表达贯穿HBV感染全程（从早期抗原暴露到慢性HBV感染阶段），其作用机制需要更深入、全面的解析。

此外，PD-1不仅在HBV感染中发挥作用，在其他病毒感染以及肿瘤中的作用也已被关注，该发现对其他病毒感染和肿瘤治疗也可能具有借鉴意义。

问题四

肝胆相照

在您的研究中，是否发现与PD-1相关的其他免疫细胞或分子在急性HBV感染中的作用？未来您计划如何深入探索PD-1在HBV感染中的复杂作用及其与其他免疫组织的相互作用？

刘嘉教授

我们的研究发现，其他免疫分子亦参与T细胞功能的调控。动态分析HBV感染后肝脏和免疫器官中T细胞上PD-1表达的动态变化时，我们发现，PD-1阳性的T细胞不仅高表达PD-1，还同时高表达其他免疫抑制分子，如CTLA-4、LAG-3、TIM-3等，这些分子在抑制HBV特异性T细胞功能上也发挥重要作用，T细胞功能抑制/耗竭并非单一分子调控的结果，而是一系列免疫分子共同作用的结果。未来，我们计划对包括PD-1、白介素-10（IL-10）等在内的分子之间的相互协同作用开展进一步深入研究。

Tags： 刘嘉教授：PD-1在急性HBV感染免疫调控中的深度探索