心肌梗死作为全球心血管疾病死亡的首要原因，每年导致约900万例死亡。尽管现代医学在再灌注治疗和危险因素控制方面取得进展，但仍有约30%患者出现心力衰竭等远期并发症。近年来，染色体外环状DNA (eccDNA)因其独特的结构和功能被熟知，这些直径200-800nm的双链闭环分子通过非经典切除机制从染色体脱落，具有高拷贝数、组织特异性和动态可塑性等特征。在肿瘤领域，eccDNA已被证实可驱动癌基因扩增，在神经退行性疾病中则发现其携带致病基因片段，但eccDNA在心肌梗死中的作用尚未被报道。

2025年8月8日，南京医科大学第二附属医院周祥教授团队在Research杂志上发表了题为“Extrachromosomal Circular DNA MIRECD Enhances Necroptosis and Predicts Prognosis of Myocardial Infarction”的研究论文。该团队首次发现并命名心肌梗死相关环状DNA分子(MIRECD)，该eccDNA不仅能调控混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)诱导心肌细胞坏死性凋亡，还能作为生物标志物预测心肌梗死患者的预后，从而为心血管疾病的精准化治疗指明了方向。 

该团队利用Circle-Seq技术表征了健康人和心肌梗死患者血浆中的eccDNA表达谱，共检测到8283个eccDNA，其中3993个为患者特有。差异分析发现1424个异常表达的eccDNA中，1109个在患者血浆中上调，主要富集于细胞黏附、紧密连接和炎症反应等通路。通过严格的筛选标准，选定了5个可能与心脏发育和功能密切相关的候选eccDNA进行后续研究。 

经过多轮筛选与验证，最终确定一个来源于6号染色体的eccDNA (chr6: 4774194-4774429)在心肌梗死患者血浆中显著高表达，并命名为MIRECD。Sanger测序确认其具有完整的环状结构，同时表明该eccDNA的环化位点序列为CATAATAGCCTTAC。在扩大的验证队列中，通过qPCR进一步证实MIRECD在心肌梗死患者血浆中的表达水平显著升高。 

为了探讨MIRECD的生物学功能及分子机制，研究人员将MIRECD转染至人心肌细胞系AC16细胞，并在缺氧条件下进行RNA测序分析。结果显示，MIRECD可显著上调坏死性凋亡关键分子MLKL的表达，在缺氧与常氧条件下均可观察到同样趋势，表明这种调控作用独立于缺氧应激。MLKL作为程序性坏死的关键执行蛋白，其表达上调提示MIRECD可能通过激活坏死性凋亡参与心肌损伤。 

功能实验进一步证实，MIRECD对心肌细胞的坏死性凋亡具有调控作用。将MIRECD转染至心肌细胞后，显著增加细胞的坏死性凋亡，而敲低MLKL使该效应被部分逆转。这一结果在TUNEL染色和Hoechst-PI双染实验中得到验证，表明MIRECD通过激活MLKL信号通路促进坏死性凋亡，加重心肌细胞损伤。 

该团队通过前瞻性队列研究评估了MIRECD的预后价值，共纳入515例急性心肌梗死患者，平均随访36个月。Kaplan-Meier生存分析、Cox回归分析等多种方法显示，MIRECD是主要不良心血管事件(MACEs)的独立预测因子，MIRECD高表达组的MACEs发生率和心血管死亡率均显著高于低表达组，将MIRECD加入传统风险模型后，多项模型性能评估指标显著提高(包括Harrell’s C指数、NRI和IDI)，表明MIRECD能够显著改善心肌梗死患者的风险预测能力。 

综上所述，该研究首次发现一类新型环状DNA分子MIRECD，揭示其通过调控坏死性凋亡加重心肌损伤的分子机制，MIRECD作为生物标志物能够独立预测心肌梗死患者的预后，这一发现不仅扩展了心血管疾病分子病理学的研究领域，也为基于eccDNA诊疗策略的开发提供了理论依据。 

原文链接：

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0803

Tags： Research 南京医科大学第二附属医院周祥教授团队发现染色体外环状DNA MIRECD介导坏死性凋亡并可预测心肌梗死预后