引言

为什么在面对急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）这种凶险的疾病时，女性似乎天生就比男性拥有更强的“抵抗力”？几十年来，临床数据反复揭示了这一有趣的“性别差异”，女性（尤其是绝经前女性）的AKI发病率和相关死亡率显著低于男性。这仅仅是偶然，还是背后隐藏着深刻的生物学逻辑？

8月13日，《Nature》的研究报道“Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury”，为我们描绘了一幅令人叹为观止的生命防御图景。研究人员发现，这一切的关键，在于一种我们耳熟能详的激素——雌激素（oestradiol），以及一种被称为“铁死亡”（ferroptosis）的细胞死亡方式。这项研究不仅解开了肾脏的“性别之谜”，更像一部精彩的侦探小说，带领我们层层深入，探寻雌激素是如何通过“多重职能”，为女性肾脏构筑起一道坚不可摧的“马其诺防线”。

犯罪现场：肾损伤中的“铁案”真凶

一切的探寻，始于对“犯罪现场”的精准复盘。急性肾损伤（AKI）最主要的病理特征是急性肾小管坏死（acute tubular necrosis），即肾脏中负责过滤和重吸收功能的“主力军”——肾小管细胞大量死亡。那么，这些细胞究竟是怎么死的？研究人员将目光锁定在一种近年来备受关注的细胞死亡形式——铁死亡（ferroptosis）上。

铁死亡，顾名思义，是一种依赖铁离子的细胞死亡方式。它的核心机制是细胞膜上的脂质发生过氧化（lipid peroxidation），就像黄油暴露在空气中会酸败一样，细胞膜被“氧化”得千疮百孔，最终导致细胞破裂死亡。这个过程需要铁离子作为催化剂，因此得名。研究人员假设，AKI中的性别差异，可能源于男女对铁死亡的敏感性不同。

为了验证这个猜想，他们构建了小鼠AKI模型。通过暂时阻断肾脏的血流（缺血），然后再恢复（再灌注），来模拟临床上常见的缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）。实验结果清晰地再现了临床观察：遭受同样时长的缺血打击后，雄性小鼠的肾功能损伤远比雌性小鼠严重。血液中的两个关键肾损伤指标：血清肌酐（serum creatinine）和尿素氮（serum urea），在雄性小鼠体内急剧升高，而在雌性小鼠体内则维持在较低水平。这表明，雌性小鼠的肾脏确实更能“扛”。

更有趣的发现来自离体的肾小管实验。研究人员将雄性和雌性小鼠的肾小管分离出来，在体外进行培养。他们观察到一种“死亡传播”的现象：在雄性小管中，细胞死亡会像多米诺骨牌一样，沿着小管迅速蔓延开来。而这种现象，在雌性小管中几乎完全不存在。这提示我们，雌性肾小管自身就拥有一种内在的、能够阻断死亡链式反应的强大保护机制。

那么，这种保护机制是否真的与铁死亡有关呢？为了找到直接证据，研究人员使用了一种被称为“Ferrostatin-1”（Fer-1）的“神探工具”。Fer-1是一种特异性的铁死亡抑制剂，可以精准地“逮捕”铁死亡过程。当他们给遭受IRI的雄性小鼠注射Fer-1后，奇迹发生了：雄鼠的肾脏得到了显著保护，肾功能指标大幅改善。这说明，在雄性小鼠体内，铁死亡确实是导致肾损伤的“主犯”。

然而，最令人拍案叫绝的一幕出现了：当研究人员将同样的Fer-1注射给雌性小鼠时，却几乎没有任何额外的好处。雌鼠的肾脏本来就很健康，用了Fer-1之后也还是那么健康。这个看似“无效”的结果，实际上蕴含着千钧重磅的信息。它强烈地暗示：雌性小鼠体内，可能已经存在一种天然的、效果类似于Fer-1的“内源性铁死亡抑制剂”。她们的防御系统早已启动，外部的“援军”自然就显得无用武之地了。

至此，研究人员成功地将“犯罪嫌疑人”锁定为铁死亡，并发现了一个惊人的线索：雌性体内似乎潜藏着一位神秘的“守护者”，能够有效地抵御铁死亡的攻击。那么，这位守护者究竟是谁？

守护者登场：雌激素的“非基因组”神力

既然存在性别差异，最直接的怀疑对象自然是性别激素。研究人员首先排除了雄性激素——睾酮（testosterone）的嫌疑，因为它对铁死亡几乎没有影响。于是，所有的焦点都汇集到了雌性激素，特别是最主要的一种——17β-雌二醇（17β-oestradiol, E2）。

雌二醇（E2）是一种类固醇激素，其分子结构中含有一个酚羟基环。这个结构让化学家们眼前一亮，因为它与许多著名的抗氧化剂（antioxidant）非常相似。研究人员因此提出了一个大胆的假设：雌激素本身，或者它的代谢产物，是否能像一个“消防员”一样，直接扑灭导致铁死亡的“火焰”——也就是清除那些破坏细胞膜的脂质过氧化自由基？

这种直接的化学作用，被称为“非基因组”效应（non-genomic effect），因为它不涉及改变细胞核内的基因表达，而是像化学反应一样，即刻发生，快速高效。

为了验证这一点，研究人员动用了FENIX的技术。该技术可以精确测量一个分子捕捉自由基、抑制脂质过氧化的能力，也就是它的“自由基捕获抗氧化”（radical-trapping antioxidant, RTA）活性。结果显示：雌二醇本身（E2）的抗氧化活性并不强，但它的一个重要代谢产物——2-羟基雌二醇（2-hydroxyoestradiol, 2OH-E2），却展现出了惊人的RTA活性，其效力与经典的铁死亡抑制剂Fer-1不相上下。

研究人员立刻检测了小鼠肾小管中这些“守护者”的浓度。果不其然，在雌性小鼠的肾小管中，雌二醇（E2）和2-羟基雌二醇（2OH-E2）的含量都远高于雄性小鼠。更关键的是，2OH-E2的浓度非常高，足以在局部形成一个强大的抗氧化屏障。

找到了武器（2OH-E2），也确认了它在“案发现场”（雌性肾小管）高浓度存在。那么，它真的能保护机体吗？研究人员进行了两项关键的“功能性”实验。

首先，他们将提纯的2OH-E2直接注射到雄性小鼠体内。结果，这些原本脆弱的雄性小鼠，在面对肾脏缺血-再灌注损伤时，表现出了和雌性小鼠一样强大的抵抗力，肾脏得到了完美的保护。这有力地证明了2OH-E2的保护作用。

其次，他们对雌性小鼠进行了一项“釜底抽薪”的手术——卵巢切除术（ovariectomy, OVX），移除了雌激素的主要来源。七天后，当这些失去内源性雌激素保护的雌鼠再次面对肾脏IRI时，它们变得和雄鼠一样脆弱，无法再抵御损伤。

这两项实验，一正一反，形成了一个完美的逻辑闭环。证明了正是卵巢产生的雌激素，通过其代谢产物2OH-E2强大的直接抗氧化能力，赋予了雌性肾脏抵御铁死亡的“神力”。这，就是雌激素的第一重职能：作为一名冲锋在前的“急救兵”，直接、快速地化解危机。

永不疲倦的“后勤官”：FSP1与雌激素的协同作战

故事到这里，似乎已经很圆满了。但顶尖的研究从不止步于此。一个优秀的防御系统，不仅要有强大的前线士兵，还需要一个高效的后勤保障体系。研究人员思考：2OH-E2在作为抗氧化剂“战斗”后，自身也会被氧化而“牺牲”。如果这种消耗是一次性的，那么保护作用岂不是很短暂？是否存在一种机制，能让这些“牺牲”的士兵“复活”，重新投入战斗呢？

他们想到了一个近年来在铁死亡领域声名鹊起的蛋白——FSP1（Ferroptosis Suppressor Protein 1）。FSP1的本职工作，就是利用细胞内的还原剂NAD(P)H，来再生（或说“回收利用”）另一种重要的脂溶性抗氧化剂——辅酶Q10。FSP1就像一个不知疲倦的“后勤官”，源源不断地为前线补充“弹药”。

研究人员大胆推测：FSP1是否也能“回收利用”被氧化了的2OH-E2呢？

他们再次请出了FENIX检测技术。这一次，他们在反应体系中加入了重组的FSP1蛋白。结果令人惊叹：在FSP1的存在下，2OH-E2的抗氧化能力得到了极大的增强和延长。这表明，FSP1确实能够将已经“战损”的氧化态2OH-E2还原，使其恢复战斗力，循环往复地对抗自由基。这形成了一个巧妙的“雌激素再生循环”。

为了在细胞层面证实这一点，研究人员利用基因编辑技术，敲除了细胞中的FSP1基因。在正常的、拥有FSP1的细胞中，较低浓度的2OH-E2就足以抵御铁死亡。然而，在失去了FSP1这个“后勤官”的细胞里，需要比正常细胞高出好几倍浓度的2OH-E2，才能达到同样的保护效果。具体数据显示，在亲代细胞中，750 nM的2OH-E2就能达到50%的保护率，而在FSP1敲除的细胞中，则需要高达2.5 µM的2OH-E2。

这个发现揭示了雌激素防御体系的又一个精妙之处。它不仅仅是“量”的堆积，更是“效率”的体现。FSP1的存在，使得雌性肾脏可以用相对较少的雌激素，维持一个长久而高效的抗氧化屏障。这是雌激素的第二重职能：与FSP1协同作战，建立一个可持续的、可再生的防御系统。

然而，故事还没有结束。研究团队在FSP1缺陷的雌性小鼠模型中发现了一个意外现象：尽管FSP1的缺失理论上会削弱防御，但这些小鼠在面对AKI时，并没有表现出预想中的极度敏感。这暗示着，雌激素的防御体系中，必然还存在着其他的、不依赖于FSP1的、更为根本的保护机制。这又是什么呢？

深谋远虑的“总设计师”：雌激素的“基因组”宏图

至此，我们所讨论的，都是雌激素及其衍生物作为化学分子的直接作用——“非基因组”效应。但作为一种激素，雌激素更广为人知、也更为经典的作用方式，是进入细胞核，与它的受体（receptor）结合，像一位“总设计师”一样，从根本上调控成百上千个基因的表达，绘制出一幅长期的、战略性的“防御蓝图”。这就是所谓的“基因组”效应（genomic effect）。

雌激素在肾脏中的主要受体是雌激素受体1（Estrogen Receptor 1, ESR1）。研究人员猜想，这条经典的“基因组”通路，或许才是雌性肾脏强大韧性的根本所在。

为了验证这一点，他们培育了一种特殊的雌性小鼠，这些小鼠全身的细胞都缺失了ESR1。这相当于切断了雌激素执行其“基因组”功能的“指挥链”。

实验结果极具冲击力。这些ESR1缺陷的雌性小鼠，尽管体内雌激素水平正常，FSP1蛋白的表达甚至还代偿性地增高了，但她们在面对肾脏IRI时，却丧失了几乎所有的保护能力，其损伤程度和雄性小鼠别无二致。更重要的是，在它们的肾小管中，作为直接抗氧化剂的2OH-E2的水平低到几乎检测不到。

这个发现意义非凡。它清晰地表明：雌激素的“非基因组”保护（2OH-E2的直接抗氧化）完全依赖于“基因组”途径（ESR1信号）的正常运作。ESR1不仅调控着其他防御基因，它本身就决定了肾小管中是否有足够高浓度的2OH-E2来执行任务。失去了ESR1这位“总设计师”，即便前线的“急救兵”（2OH-E2）和“后勤官”（FSP1）有心杀敌，也无力回天，因为“兵工厂”本身就被关闭了。

这一发现，巧妙地将雌激素的两种作用方式——非基因组和基因组——联系在了一起，揭示了一个更为宏大和根本的防御策略。现在，最大的悬念来了：ESR1这位总设计师，究竟绘制了一幅怎样的防御蓝图？它到底调控了哪些关键的基因，来构筑这道防线呢？

双管齐下的防御工事：抑制“促死通路”，激活“保生系统”

研究人员深入探索了ESR1调控的下游基因网络，发现了一个“双管齐下”的巧妙策略。ESR1像一个英明的指挥官，一方面，它大力扶持“友军”——一个抗铁死亡的保护系统；另一方面，它又坚决打击“敌军”——一个促进铁死亡的危险通路。

扶持“友军”：硫化氢体系的加固
近年来研究发现，细胞内存在一类被称为“活性硫物质”的分子，如硫化氢（H₂S）和谷胱甘肽过硫化物（GSSH），它们是强大的内源性铁死亡抑制剂。研究人员发现，在雌性小鼠的肾小管中，GSSH的水平显著高于雄性。进一步研究揭示，ESR1能够抑制一个叫做ETHE1的酶的表达，而这个酶恰恰是负责降解和清除这些保护性硫化物的。也就是说，ESR1通过“关闭”降解开关，使得这些抗铁死亡的“友军”能够在雌性肾脏中稳定存在，形成一道坚固的防线。

打击“敌军”：醚脂通路的抑制
与“友军”相对，细胞内也存在促进铁死亡的“敌军”。其中一路，便是“醚脂”（ether lipids）的合成通路。醚脂是一类特殊的脂质，它们的过度产生和重塑会大大增加细胞对铁死亡的敏感性，让细胞膜变得更加“易燃”。研究人员发现，在这条通路中有两个关键的酶——AGPS和FAR1。在雄性小鼠和ESR1缺陷的雌性小鼠肾脏中，这两个酶的蛋白水平均显著上调。而在健康的雌性小鼠体内，ESR1信号则会强力地抑制它们的表达。

这一“一升一降”的调控策略堪称完美。ESR1通过其基因组功能，精确地重塑了肾小管细胞的代谢状态：让保护性的硫化物体系“开足马力”，同时让危险的醚脂合成通路“偃旗息鼓”。

为了将这一发现在动物模型上的结论延伸至人类，研究人员分析了人类肾脏活检样本。结果与小鼠实验惊人地一致：在绝经前女性的肾脏组织中，促进铁死亡的AGPS蛋白表达水平非常低；而在男性和绝经后女性的样本中，AGPS的表达则显著升高。这不仅验证了之前的所有发现，也完美地解释了为什么绝经后的女性会失去对AKI的保护力——因为她们体内的雌激素水平下降，无法再通过ESR1有效抑制这条“促死通路”。

至此，雌激素保护肾脏的宏伟蓝图终于完整地展现在我们面前。它是一个包含多层次、多环节、环环相扣的精密防御体系。

从性别差异到精准治疗

从一个简单的临床观察：女性不易患急性肾损伤出发，研究人员带领我们揭开了一个由雌激素精心策划的、令人叹为观止的生命奇迹。

雌激素的保护，远非单一功能。它至少扮演了三重角色：

一线急救兵（非基因组层面）：其代谢产物2OH-E2是一种高效的自由基捕获剂，能像消防员一样，直接扑灭引发铁死亡的“脂质过氧化之火”。

后勤保障官（非基因组层面）：它与FSP1蛋白协同，建立了一个巧妙的再生循环，让“战损”的2OH-E2得以“复活”，持续不断地提供保护。

战略总设计师（基因组层面）：通过其受体ESR1，从根本上重塑了肾细胞的基因表达蓝图。它双管齐下，一方面激活了抗铁死亡的硫化物保护系统，另一方面抑制了促进铁死亡的醚脂合成通路，构筑了一道长期的、战略性的结构性防线。

这项研究的意义，远远超出了“解开一个谜题”。它为我们思考疾病的性别差异提供了全新的视角，并为未来的治疗策略指明了方向。过去，我们治疗疾病，往往对男性和女性使用相同的药物和剂量。但这项研究告诉我们，在某些疾病中，男女的内在生理机制可能存在根本不同。

这是否意味着，对于急性肾损伤，我们应该采取“性别化”的精准治疗策略？例如，对于高风险的男性和绝经后女性患者，我们能否开发出模拟雌激素双重保护功能的新药？或许是一种能直接补充2OH-E2的药物，再或者是一种能够特异性抑制AGPS和FAR1这两个“促死”酶的靶向药。

生命之书，深邃而迷人。每一次翻页，都可能揭示出前所未见的风景。这项发表于《自然》的研究，无疑是其中极为精彩的一章。它不仅让我们领略了基础科学研究的严谨与优美，更重要的是，它将深刻的生物学洞见与真实的临床问题联系起来，让我们对生命的理解，又向前迈进了一大步。

参考文献

Tonnus W, Maremonti F, Gavali S, Schlecht MN, Gembardt F, Belavgeni A, Leinung N, Flade K, Bethe N, Traikov S, Haag A, Schilling D, Penkov S, Mallais M, Gaillet C, Meyer C, Katebi M, Ray A, Gerhardt LMS, Brucker A, Becker JN, Tmava M, Schlicker L, Schulze A, Himmerkus N, Shevchenko A, Peitzsch M, Barayeu U, Nasi S, Putz J, Korach KS, Neugarten J, Golestaneh L, Hugo C, Becker JU, Weinberg JM, Lorenz S, Proneth B, Conrad M, Wolf E, Plietker B, Rodriguez R, Pratt DA, Dick TP, Fedorova M, Bornstein SR, Linkermann A. Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury. Nature. 2025 Aug 13. doi: 10.1038/s41586-025-09389-x. Epub ahead of print. PMID: 40804518.

Tags： Nature：一场写入基因的“性别偏见”：雌激素如何让女性肾脏“免疫”铁死亡？