急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）是一种严重的临床问题，发病率高且缺乏有效的针对性治疗方法。流行病学研究显示，绝经前女性比男性更少发生AKI，且预后更好，但其背后的分子机制一直不明确。铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡形式，涉及自由基氧化膜脂质，导致细胞损伤。近年来，铁死亡被认为与多种器官损伤相关，但其在性别差异中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨雌激素如何通过调节铁死亡过程来保护肾脏免受损伤，揭示性别差异在急性肾损伤中的潜在机制。

比利时根特大学Tom Vanden Berghe探讨雌激素如何通过调节铁死亡（ferroptosis）过程来保护肾脏免受损伤，并解释了为什么男性和绝经后女性比绝经前女性更容易受到急性肾损伤的影响。文章还讨论了这一发现对性别差异在急性肾损伤结果中的影响，以及对癌症治疗和性别特异性铁死亡调节的潜在意义。相关内容以“Oestrogen defends against kidney damage”为题在Nature的News & views发表。

【主要内容】

图1肾脏中的铁死亡细胞死亡

雌激素的保护作用：

雌激素（特别是2-羟基雌二醇，2OH-E2）通过作为自由基清除剂，向脂质过氧自由基捐赠氢原子，终止铁死亡的传播。

在体外和体内实验中，2OH-E2对男性肾小管和接受缺血再灌注损伤的小鼠提供了强大的保护，而已经富含天然羟基雌激素的女性肾小管则没有额外益处。

性别差异：

男性小鼠的肾脏比女性小鼠更易受到缺血再灌注损伤，且主要细胞死亡形式为铁死亡，而非凋亡或坏死。

女性肾小管细胞天然具有抗铁死亡能力，即使在没有铁死亡抑制剂的情况下也能抵抗损伤。

雌激素的双重保护机制：

非基因组途径：羟基雌激素通过直接清除自由基来抑制铁死亡。

基因组途径：雌激素通过雌激素受体α（ERα）调节基因表达，减少醚脂质的合成（醚脂质是铁死亡的底物），并增加硫化物化合物的产生，这些化合物也能防御铁死亡。

绝经后女性的易感性增加：

绝经后女性的雌激素水平下降，导致抗铁死亡能力减弱，其肾脏样本中AGPS和FAR1（促进铁死亡的酶）的表达与男性相似，增加了对铁死亡的敏感性。

铁死亡的系统性防御：

雌激素介导的铁死亡抑制不仅在肾脏中存在，还在其他器官系统中发挥作用，如肝脏和心脏。例如，绝经前女性对心脏缺血诱导的铁死亡具有较低的敏感性。

癌症治疗的潜在应用：

缺乏雌激素信号的三阴性乳腺癌可能具有较低的铁死亡阈值，这为通过诱导铁死亡来治疗这种侵袭性癌症提供了潜在的治疗窗口。

研究意义

这项研究揭示了雌激素在调节铁死亡中的双重作用机制，为理解性别差异在急性肾损伤中的作用提供了新的视角。

该研究还强调了性别作为生物学变量在铁死亡相关疾病中的重要性，并为开发针对铁死亡的个性化治疗策略提供了理论基础。

研究限制和未来方向

文章提到，尽管FSP1和GPX4是铁死亡的关键防御酶，但在病理状态下（如缺血再灌注损伤）可能无法有效抑制铁死亡的传播，这表明需要进一步研究其他潜在的保护机制。

未来的研究可以探索雌激素衍生物或铁死亡抑制剂作为治疗急性肾损伤的潜在药物。

【全文总结】

这篇文章探讨了雌激素如何通过调节铁死亡（ferroptosis）过程保护肾脏免受损伤，揭示了男性和绝经后女性比绝经前女性更容易发生急性肾损伤的原因。研究发现，雌激素（特别是羟基雌激素）通过清除自由基和调节基因表达（如通过雌激素受体α），减少脂质过氧化和铁死亡的发生。绝经后女性因雌激素水平下降而失去这种保护，其肾脏样本表现出与男性相似的铁死亡敏感性。此外，雌激素介导的铁死亡抑制还存在于其他器官系统，且在癌症治疗中具有潜在应用价值。这项研究不仅为理解性别差异在急性肾损伤中的作用提供了新视角，还为开发针对铁死亡的个性化治疗策略奠定了基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/d41586-025-02422-z

 

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