心血管疾病和癌症是目前全球范围内造成死亡的前两位，越来越多的证据表明，心血管疾病与癌症具有共同的危险因素和相似的发病机制且相互影响。临床流行病学数据显示，癌症患者罹患各类心血管疾病的风险显著增高。同时合并心血管疾病的癌症患者数量持续上升。然而，两者之间相互作用的潜在机制尚未阐明。

2025年8月11日，哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队在Advanced Science杂志在线发表了题为“Tumor Extracellular Vesicles Aggravate Mitochondrial Damage in Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury”的研究论文。该研究发现接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的癌症患者全因死亡率与心血管死亡率显著高于非癌症患者，提示癌症可能影响PCI术后患者的临床转归。深入研究发现，肺癌细胞释放的细胞外囊泡(EVs)可通过miR-485-3p/PCG-1α信号轴加重心肌缺血再灌注(I/R)损伤。该研究首次揭示了肿瘤源性EVs参与调控心血管并发症的新机制，为癌症相关心肌损伤的早期预警和靶向干预提供了理论依据和创新策略。 

作者通过Meta分析发现，接受PCI治疗的癌症患者全因死亡率和心血管死亡率均显著高于非癌症患者，提示癌症可能加剧心肌缺血再灌注损伤。为直接验证癌症本身对I/R损伤的影响，作者分别构建了CC10-KRAS^G12D肺癌小鼠和肺癌原位瘤小鼠模型，并在此基础上建立心脏I/R模型。与对照组(非荷瘤小鼠)相比，I/R后肺癌小鼠左心室射血分数(EF%)和缩短分数(FS%)显著降低，表明其心脏功能障碍进一步恶化；同时，血浆肌钙蛋白I (cTnI)水平显著升高，心脏梗死面积和纤维化水平明显增加。进一步分析发现，肺癌小鼠I/R后心脏组织中活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)含量显著增加，而过氧化物歧化酶(SOD)活性则下降。上述结果提示，肺癌加剧了小鼠心脏缺血再灌注损伤。 

基于上述发现，作者进一步探究了肺癌加重心脏I/R损伤的机制。EVs含有细胞特异性分泌的多种成分(如蛋白质、DNA、RNA等)，可被远处细胞摄取并影响其功能。因此，为明确肺癌小鼠血浆EVs是否介导了I/R损伤的加重，作者提取了对照组和肺癌小鼠的血浆EVs，并通过尾静脉隔天注射给予C57BL/6小鼠，连续注射3周后，构建心脏I/R模型。结果显示，接受肺癌小鼠EVs注射的小鼠在I/R后心脏损伤显著加重，其心脏梗死面积增加，血浆cTnI和乳酸脱氢酶水平升高；同时，心脏组织ROS和MDA含量显著增加，而SOD活性显著降低。 

EVs在疾病细胞间通讯中发挥关键作用，其功能主要取决于所携带的内容物，其中miRNA是重要的调节成分。为探究肺癌源性EVs加剧心脏I/R损伤的机制，作者采用Small RNA表达谱芯片，分析了肺癌与非肺癌小鼠血浆EVs中的miRNA表达差异。分析发现miR-485-3p表达显著上调，该结果随后在小鼠血浆EVs及肺癌组织中得到验证。此外，在肺癌合并I/R损伤的小鼠模型中，miR-485-3p在肺癌及心脏组织中表达均显著上调；然而，其前体pre-miR-485的表达模式则有所不同，仅在肺癌组织中表达上调，在肺癌合并I/R心脏组织中则未发生显著变化。这提示EVs可能将miR-485-3p从肺癌组织递送至心脏组织发挥作用。作者进一步发现，AAV6介导的肺特异性miR-485-3p-sponge显著抑制CC10-KRAS^G12D小鼠I/R后的心脏损伤和线粒体功能障碍。以上结果表明，肺癌细胞来源的miR-485-3p加剧心脏I/R损伤。 

最后，作者揭示了miR-485-3p促进心肌细胞损伤的分子机制，确定PGC-1α是其潜在靶点。miR-485-3p靶向抑制PGC-1α蛋白表达，导致线粒体ETC复合物I亚基Ndufa1、Ndufa3、Ndufa5、Ndufa11、Ndufb8、Ndufb10、Ndufs4、Ndufv1的表达降低，破坏了ETC复合物I活性，引起线粒体膜电位显著降低、ATP合成减少以及ROS水平增加，最终造成心肌细胞线粒体功能受损；而上述作用可以被PGC-1α过表达所逆转。这些结果表明，miR-485-3p通过靶向PGC-1α导致心肌细胞线粒体功能障碍，进而触发心肌细胞损伤。 

综上所述，本研究发现了癌症致心肌损伤的作用和机理，揭示肺癌细胞通过分泌富含miR-485-3p的EVs，将其转运至心脏，通过靶向抑制PGC-1α表达进而破坏线粒体ETC复合物I功能及加剧氧化应激，最终导致心肌I/R损伤加重。该发现为开发靶向miR-485-3p/PGC-1α信号轴的心脏保护新策略提供了关键理论依据和干预靶点，并深化了对肿瘤-心血管疾病交互作用机制的理解。

哈尔滨医科大学杜伟杰教授、杨宝峰院士、袁野教授为本文的通讯作者，梅忠婷博士、刘倩硕士、刘郭鑫硕士、张满杰教授为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417493

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