腹主动脉瘤（AAA）是一种以腹主动脉局部扩张为特征的进行性血管疾病，具有极高的致死性，其破裂后死亡率高达80%。流行病学数据显示，65岁以上人群中男性AAA患病率可达8%，女性为2%，但多数患者在动脉瘤破裂前无明显症状，给早期干预带来极大挑战。目前，临床对AAA的治疗仍以手术修复（直径≥50mm女性或≥55mm男性）为主，而针对动脉瘤生长或破裂的药物治疗尚未取得突破性进展。

现有研究已明确吸烟、男性、老龄化、高血压、高脂血症等为AAA的危险因素，但甘油三酯（TG）在AAA发病中的因果关系一直存在争议。既往基因组关联研究（GWAS）发现，AAA风险位点中约三分之一与血脂相关，且TG水平每升高1个标准差，AAA风险增加69%，提示富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）可能参与AAA的病理过程，但具体机制及临床转化价值尚未明确。

本研究旨在通过整合遗传、蛋白质组学和代谢组学数据，明确高甘油三酯血症与AAA发生发展的因果关系。具体目标包括：验证“升高的血浆TG水平可加速AAA形成与破裂”的假设；阐明高TG促进AAA的分子机制，重点探索TG代谢产物对血管结构的影响；评估靶向TG调控通路（如ANGPTL3）在AAA治疗中的潜在价值。

研究采用“遗传关联分析-动物模型验证-机制探索-治疗干预”的多层次设计框架。在人群层面，通过孟德尔随机化（MR）分析遗传、蛋白质和代谢数据，筛选与AAA风险相关的TG代谢相关因子。在动物实验中，构建三种不同程度高甘油三酯血症模型：Lpl缺陷小鼠（严重高TG）、Apoa5缺陷小鼠（中度高TG）和人APOC3转基因小鼠（显著高TG），并通过血管紧张素II（AngII）输注诱导AAA，观察动脉瘤发生率、破裂率及直径变化。

机制研究聚焦于血管平滑肌细胞（VSMC）中TG代谢产物（如棕榈酸）对细胞外基质（ECM）关键酶的影响，通过RNA测序、Westernblot等技术解析分子通路。治疗干预实验则采用ANGPTL3反义寡核苷酸（ASO）降低TG水平，在人APOC3转基因小鼠和Apoe缺陷小鼠中评估其对AAA进展的抑制效果。

研究方法

1、遗传与流行病学分析

采用孟德尔随机化方法，整合2698种循环蛋白的顺式蛋白数量性状位点（cis-pQTL）数据与GWAS结果，筛选与AAA风险相关的脂质代谢蛋白；同时基于233种循环代谢物的GWAS数据，分析包括VLDL、中间密度脂蛋白（IDL）、LDL等TRL及其组分与AAA的关联。

2、动物模型构建与干预

高甘油三酯血症模型：Lpl缺陷小鼠（诱导性敲除）饲喂西方饮食，Apoa5缺陷小鼠和人APOC3转基因小鼠饲喂标准饲料，分别构建严重、中度和显著高TG模型。

AAA诱导：对模型小鼠输注AngII（1000-1500ng/kg/min）4-18天，部分实验采用猪胰弹性蛋白酶（PPE）诱导AAA，排除高胆固醇血症干扰。

机制验证：通过腺病毒局部过表达赖氨酰氧化酶（LOX）至肾上腹主动脉，评估其对高TG促动脉瘤作用的逆转效果。

治疗干预：对人APOC3转基因小鼠和Apoe缺陷小鼠皮下注射ANGPTL3反义寡核苷酸（初始10mg/kg，后续3mg/kg，每周一次），监测TG水平及AAA进展。

3、细胞与分子实验

体外培养人主动脉平滑肌细胞（HASMC），用棕榈酸（PA，250μM）处理后，通过RNA测序分析ECM相关通路变化，采用qRT-PCR、Westernblot检测LOX及其成熟相关酶（如BMP1）的表达，通过酶活性测定评估LOX功能。

4、统计分析

使用R语言（4.3.0）分析RNA测序和遗传数据，GraphPadPrism10用于其他数据统计。计量资料以均值±标准误表示，组间比较采用Studentt检验、ANOVA或非参数检验，计数资料采用Fisher精确检验，P<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

1、遗传与代谢关联证据

孟德尔随机化分析显示，富含TG的脂蛋白（VLDL、IDL、LDL）及其所有组分与AAA风险呈正相关，而HDL和葡萄糖呈负相关。在2698种循环蛋白中，APOC3（OR=1.84）和APOA5（OR=0.61）对AAA风险的影响最显著，且6种脂质代谢相关蛋白（APOC3、LPL、APOE等）通过多方法验证确认为AAA的因果因素。代谢层面，TG水平升高与棕榈酸（PA）浓度增加呈因果关联，而PA是人体最丰富的饱和脂肪酸（占总脂肪酸20%-30%）。

图：孟德尔随机化研究鉴定出与腹主动脉瘤风险存在因果关系的循环蛋白和代谢物

2、动物模型验证结果

高TG小鼠在AngII诱导下表现出显著的AAA易感性：Lpl缺陷小鼠（严重高TG）主动脉破裂率达94%，远高于对照组的9.5%；Apoa5缺陷小鼠（中度高TG）AAA发生率和动脉瘤直径显著增加；人APOC3转基因小鼠（显著高TG）AAA发生率达67%，dissection率44%，且2只因破裂死亡。在PPE模型中，高TG小鼠动脉瘤直径显著大于对照组，证实TG对AAA生长的促进作用独立于高胆固醇血症。

图：LPL活性受损会加速腹主动脉瘤的发展和主动脉破裂

3、分子机制发现

高TG及代谢产物PA通过抑制LOX成熟与活性破坏血管结构：PA处理的HASMC中，ECM组装通路（如胶原三聚化、弹性纤维形成）显著下调，LOXmRNA表达升高但活性降低。机制上，PA抑制BMP1（LOX成熟关键酶）的表达，导致LOX前体无法有效激活，而肝脏APOC3表达与主动脉BMP1表达呈负相关，提示“肝脏-主动脉轴”调控LOX功能。局部过表达LOX可完全消除高TG对AAA的促进作用，使APOC3转基因小鼠AAA发生率从67%降至0。

图：在APOC3转基因小鼠中，甘油三酯浓度急剧升高会加速腹主动脉瘤的发展和主动脉夹层的形成

4、治疗干预效果

ANGPTL3反义寡核苷酸显著降低人APOC3转基因小鼠血浆TG（从1119mg/dL降至586mg/dL）和非酯化脂肪酸（NEFA）水平，使AAA发生率、动脉瘤直径和弹性纤维降解显著降低，效果接近野生型小鼠。在Apoe缺陷小鼠中，该干预使TG降低50%，AAA发生率从83%降至15%，且主要降低VLDL和IDL中的TG含量。

总之，本研究明确高甘油三酯血症是AAA发病的关键驱动因素，其通过“抑制LOX成熟-破坏ECM结构”的机制促进动脉瘤形成与破裂，且存在剂量依赖性，即严重高TG增加破裂风险，中度高TG加速动脉瘤生长。

研究证实，靶向调控TG代谢（如ANGPTL3反义寡核苷酸）可有效降低AAA进展风险，为临床治疗提供了新策略。同时，LOX作为高TG致AAA的关键介质，可能成为潜在治疗靶点。这些发现强调了甘油三酯管理在AAA防治中的重要性，为后续临床试验和药物研发奠定了理论基础。

原始出处

LiuY,etal.HypertriglyceridemiaasaKeyContributortoAbdominalAorticAneurysmDevelopmentandRupture:InsightsFromGeneticandExperimentalModels.Circulation.2025;152:00–00.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074737.

Tags： Circulation：高甘油三酯血症在腹主动脉瘤发生发展中的作用