引言

阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 如同一片深邃而令人不安的暗物质，吞噬着全球数千万人的记忆与认知。多年来，我们的目光一直聚焦于两大“嫌疑犯”：大脑中异常沉积的β-淀粉样蛋白 (amyloid-β, Aβ) 斑块和神经元内过度磷酸化的tau蛋白 (phospho-tau) 形成的神经纤维缠结。我们曾认为，只要清除了这两大“垃圾”，就能拯救沉没的记忆。然而，无数靶向Aβ的药物在临床试验中折戟，这让我们不得不重新审视一个根本问题：在这两大病理标志物出现之前，究竟是什么扣动了AD的扳机？是什么点燃了这场席卷大脑的“野火”？

8月6日，《Nature》的研究报道“Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease”，为我们提供了一个颠覆性的新视角。该研究将聚光灯投向了一个我们既熟悉又陌生的角色——锂 (Lithium, Li)。在大众认知中，锂是治疗双相情感障碍的经典药物，通常以很高的剂量使用。但这项研究却揭示了锂鲜为人知的另一面：作为一种必需的微量元素，生理浓度的锂在大脑中扮演着至关重要的“守护者”角色，而它的“缺席”，可能正是AD病理启动的早期关键事件。

失踪的“锂”元素：AD大脑中的一桩悬案

一切始于对AD发病根源的重新探索。除了遗传因素，环境和生活方式等因素在AD发病中扮演的角色一直显得扑朔迷离。其中，大脑内金属稳态的失衡被认为是一个重要的潜在风险。过去的研究多关注铁、铜、锌等金属的毒性效应，例如它们可能促进Aβ的聚集。然而，金属元素同样是维持大脑正常功能不可或缺的，它们的正常生理作用在AD中是否被扰乱，却是一个相对被忽视的领域。

为了系统性地解开这个谜团，研究人员展开了一场规模宏大的“金属组学普查”。他们采用了一种名为电感耦合等离子体质谱 (inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS) 的高精度技术，对已故AD患者、轻度认知障碍 (mild cognitive impairment, MCI) 患者（AD的前驱阶段）以及认知正常的对照组 (NCI) 个体大脑中的27种常量及微量金属元素进行了全面分析。

分析的重点区域有两个：一个是前额皮质 (prefrontal cortex, PFC)，这是AD中受损最严重的脑区之一；另一个是小脑 (cerebellum)，它在AD中受损相对较轻，可以作为理想的内部对照。

结果令人震惊。在分析的所有27种金属中，只有一个元素呈现出与疾病进程高度相关的显著变化——它就是锂。数据显示，与认知正常的对照组相比，MCI患者和AD患者大脑前额皮质中的锂水平均显著降低。不仅如此，研究人员还计算了大脑皮层与血清中的锂浓度比值，这个比值可以反映锂进入大脑的能力。结果同样有力地表明，在MCI和AD患者中，这个比值显著下降。这意味着，在疾病早期，大脑不仅锂的总量减少了，其从血液中获取和维持锂的能力也可能受损了。

为了确保这一发现的可靠性，研究人员在一个完全独立的队列中进行了重复验证，得到了完全一致的结果：AD患者前额皮质中的锂水平确实显著低于认知正常者。相比之下，在相对未受影响的小脑区域，以及在外周血清中，各组之间的锂水平没有显著差异。这表明，锂的缺失是一种发生在大脑特定区域的早期病理变化，而非全身性的改变。

在所有被分析的金属中，锂的变化在统计学上最为显著，其P值最低。这一系列证据共同指向一个结论：内源性锂稳态的破坏，是MCI和AD大脑中一个非常早期的、特异性的事件。这个“失踪的锂”，成为了这桩悬案的第一个关键线索。

“劫匪”竟是Aβ：被绑架的锂元素

既然确定了锂的“失踪”，下一个问题自然是：它去哪儿了？仅仅是流失掉了吗，还是有其他不为人知的原因？研究人员将怀疑的目光投向了AD的另一个核心角色——Aβ。此前的研究已经暗示，多种金属离子可以与Aβ发生相互作用。那么，锂是否也参与其中？

为了验证这个猜想，研究人员采用了一种更为巧妙的成像技术——激光剥蚀电感耦合等离子体质谱 (laser ablation-ICP-MS, LA-ICP-MS)。这项技术可以像用激光笔在地图上画画一样，精确地分析脑组织切片上特定微小区域的元素分布。他们将这项技术应用于AD患者和MCI患者的脑切片，并将锂的分布图与Aβ斑块的免疫荧光染色图进行叠加。

一幅惊人的画面出现了：锂元素并非均匀地消失，而是被大量地“囚禁”在了Aβ斑块内部。在每一个被检测的MCI和AD样本中，Aβ斑块内的锂浓度都显著高于周围的无斑块脑组织区域。更重要的是，从MCI阶段到AD阶段，斑块对锂的“囚禁”程度还在不断加剧。

为了进一步确认，研究人员还对脑组织进行了生化分离，将富含Aβ斑块的不溶性部分与不含斑块的可溶性部分（代表了可被细胞利用的“自由”锂）分离开。结果再次证实，AD患者大脑中，无斑块区域的锂水平显著低于认知正常者。这说明，Aβ斑块像一块磁力强大的海绵，疯狂地吸附和隔离着大脑中的锂，导致真正能够发挥生理功能的“自由锂”变得稀缺。

这种现象不仅存在于人类大脑中。在AD转基因小鼠模型（J20小鼠）中，研究人员也观察到了完全相同的模式。在老年J20小鼠大脑的Aβ沉积区域，锂的浓度是周围区域的3到4倍。这直接导致了无斑块区域的“锂亏损”。

至此，案情豁然开朗。锂的“失踪”并非简单的流失，而是一场精心策划的“绑架案”。Aβ斑块是劫匪，它通过隔离和固化锂，剥夺了大脑维持正常功能所需的重要资源，从而降低了锂的生物利用度 (bioavailability)。这不仅解释了锂为何减少，更揭示了Aβ的一种新的、更为阴险的致病机制。

当“守护者”缺席：多米诺骨牌的倒塌

既然内源性锂的缺失是一个早期事件，那么它会引发怎样的后果？为了回答这个问题，研究人员构建了多种“锂缺乏”小鼠模型，通过在特殊配制的饲料中选择性地去除锂，使小鼠大脑皮层的锂水平降低了约50%，这恰好模拟了在AD患者大脑中观察到的锂缺乏程度。这些小鼠涵盖了AD模型（如同时拥有Aβ和tau病理的3xTg小鼠，以及只有Aβ病理的J20小鼠）和正常衰老的野生型小鼠。

实验结果描绘了一幅令人忧虑的图景，展示了当“守护者”锂缺席时，大脑内部发生的多米诺骨牌式崩溃：

Aβ和tau病理的失控性恶化
在3xTg和J20两种AD模型小鼠中，锂缺乏的饮食显著加剧了海马区（记忆中枢）的Aβ沉积。这种恶化效应出现得非常早，在短短5周的锂缺乏处理后就能观察到，并且随着时间的推移愈发严重。在正常衰老的野生型小鼠中，即便它们没有AD的遗传背景，长期的锂缺乏也导致了大脑中主要致病性Aβ亚型（Aβ42）的水平显著升高。这表明，锂缺乏本身就足以打破Aβ的代谢平衡，加速其产生和沉积。同时，在3xTg小鼠中，锂缺乏还导致了tau蛋白的磷酸化水平急剧上升了3到4倍，形成了更多的神经纤维缠结。

突触、轴突与髓鞘的全面崩溃
突触是神经元之间信息传递的桥梁，突触的丢失是AD认知功能下降的直接原因。研究发现，无论是AD模型小鼠还是正常衰老小鼠，锂缺乏都导致了突触的显著减少，表现为树突棘 (dendritic spines) 密度的下降，以及突触前后膜关键蛋白（如PSD-95和synaptophysin）的表达降低。髓鞘 (myelin) 是包裹在轴突外的“绝缘层”，负责加速神经信号的传导。单核RNA测序 (snRNA-seq) 数据显示，在锂缺乏的小鼠中，负责产生髓鞘的少突胶质细胞 (oligodendrocytes) 的功能被严重抑制，大量与髓鞘形成相关的基因（如Mbp, Mog, Mag）被下调。形态学观察也证实了这一点，锂缺乏导致了髓鞘的显著丢失和少突胶质细胞数量的减少。透射电子显微镜下的超微结构观察更是提供了直接证据：锂缺乏小鼠的髓鞘变得更薄，结构异常。

认知功能的断崖式下跌
所有这些病理变化的最终后果，都体现在认知功能的损害上。在AD模型小鼠中，锂缺乏显著加剧了它们在Y迷宫和新物体识别等记忆测试中的缺陷。而在正常衰老的野生型小鼠中，锂缺乏同样导致了它们在莫里斯水迷宫 (Morris water maze) 测试中表现出严重的学习记忆障碍。这些实验有力地证明，内源性锂对于维持突触的完整性、髓鞘的健康、抑制Aβ和tau的病理，以及保护认知功能，都起着至关重要的生理作用。它的缺席，无疑是触发AD病理这副多米诺骨牌倒下的第一推动力。

揭开黑盒：锂如何调控大脑的“炎症开关”GSK3β

锂缺乏如何能在神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞等多种细胞类型中引发如此广泛而深刻的病理变化？这背后一定有一个核心的分子开关在起作用。研究人员通过复杂的生物信息学分析，将目标锁定在了一个“老熟人”身上——糖原合酶激酶3β (glycogen synthase kinase-3β, GSK3β)。

GSK3β是细胞内一个非常关键的激酶，像一个多功能的信号中继站，调控着细胞的炎症、存活、代谢等多种过程。它在AD病理中的“恶名”早已为人所知：它能直接磷酸化tau蛋白，促进神经纤维缠结的形成；它也参与调控Aβ的产生。而高剂量的锂作为药物，其主要作用机制之一就是抑制GSK3β的活性。

然而，令人费解的是，GSK3β的抑制通常需要毫摩尔 (millimolar) 浓度的锂，而大脑中生理水平的锂浓度只有微摩尔 (micromolar) 级别，两者相差近千倍。因此，学术界普遍认为生理浓度的锂不可能对GSK3β产生影响。

但这项研究的发现挑战了这一传统观点。研究人员发现，仅仅是生理性的锂缺乏，就足以导致AD模型小鼠大脑中GSK3β的总量和活性双双显著升高。这种变化不仅发生在神经元中，也同样发生在少突胶质细胞和小胶质细胞中。GSK3β的过度激活，完美地解释了之前观察到的所有病理现象：它促进tau磷酸化，加剧Aβ沉积，抑制髓鞘形成，并能激活小胶质细胞，使其进入促炎状态。

为了验证这一因果关系，研究人员进行了一项关键的救援实验。他们给锂缺乏的AD小鼠注射了一种特异性的GSK3β抑制剂 (CHIR99021)。结果令人振奋：抑制GSK3β的活性后，由锂缺乏引发的几乎所有病理变化——包括Aβ沉积、tau过度磷酸化、小胶质细胞过度激活和髓鞘丢失——都得到了显著的逆转。

特别值得关注的是小胶质细胞 (microglia) 的变化。小胶质细胞是大脑的免疫细胞，扮演着“清道夫”的角色，负责清除Aβ等废物。研究发现，锂缺乏会损害小胶质细胞吞噬和降解Aβ的能力，同时促使它们释放大量的促炎因子。这形成了一个恶性循环：Aβ增多 -> 锂被隔离 -> 锂缺乏激活GSK3β -> GSK3β抑制小胶质细胞的清理功能并加剧炎症 -> 更多Aβ无法被清除。而当研究人员用GSK3β抑制剂处理从锂缺乏小鼠中分离出的小胶质细胞时，它们清除Aβ的能力得到了完全恢复。

这些实验共同揭示了锂发挥作用的核心黑盒：生理浓度的锂是GSK3β活性的一个关键“刹车片”，维持其处于正常水平。一旦锂缺乏，“刹车”失灵，GSK3β这台“引擎”就会失控，从而在多个细胞系统中驱动AD的病理进程。

巧妙出击：“智取”Aβ的锂盐新策略

既然我们已经知道了问题所在——锂被Aβ斑块“绑架”，导致功能性锂缺乏，进而激活GSK3β，那么解决方案似乎也很明确：补充锂。然而，一个巨大的障碍摆在面前：如果补充的锂盐（如临床常用的碳酸锂, lithium carbonate, LiC）和内源性的锂一样，容易被Aβ斑块吸附，那岂不是“肉包子打狗”，不仅无法挽救受损的脑细胞，反而可能进一步加剧斑块的“负担”？

研究人员提出了一个极为巧妙的思路：开发一种能够“智取”Aβ，即可以规避Aβ斑块吸附的新型治疗性锂盐。他们推断，锂离子与Aβ的相互作用主要是静电吸引。那么，如果一种锂盐的电离能力较弱，在溶液中释放出的自由锂离子较少，它与Aβ的结合力可能就会减弱。

基于这个假设，他们筛选了16种不同的锂盐，包括无机锂盐和有机锂盐，并测量了它们的电导率 (conductivity)。结果正如所料，有机锂盐的电导率普遍低于无机锂盐。其中，锂清酸盐 (lithium orotate, LiO) 的电导率在很宽的浓度范围内都是最低的，表明其电离程度最低。接下来，关键的结合实验证实了这一猜想。体外实验显示，无论是对于Aβ纤维还是寡聚体，LiO的结合亲和力都显著低于LiC。

这一发现令人兴奋，这意味着LiO可能就是他们要找的“特洛伊木马”，能够携带锂离子潜入大脑，却不被Aβ斑块轻易“俘获”，从而将锂精确地递送到需要它的神经元和胶质细胞中。

在AD小鼠模型中的体内实验，证明了这一策略的成功。当给老年AD模型小鼠（3xTg和J20）喂食含有低剂量LiC或LiO的水时，研究人员观察到了截然不同的结果：

• LiC组：尽管小鼠摄入了锂，但这些锂大部分被Aβ斑块截留，导致无斑块区域的锂水平没有明显提升。因此，对Aβ和tau的病理几乎没有改善效果。
• LiO组：LiO成功地绕过了Aβ斑块的“拦截”，显著提高了无斑块区域的“自由锂”水平。

 

这一差异带来了戏剧性的治疗效果。在多个AD小鼠模型中，即便是非常低的剂量，LiO治疗也展现出了惊人的疗效：

• 预防和逆转病理

  在长期治疗中，LiO几乎完全阻止了Aβ斑块和磷酸化tau的累积。此外，对于已经形成晚期病理的老年小鼠，LiO甚至能够逆转病情，使Aβ斑块负荷减少了约70%。

• 修复大脑结构

  LiO治疗显著增加了突触蛋白PSD-95的表达，恢复了髓鞘的完整性，并增加了少突胶质细胞的数量。

• 平息神经炎症

  LiO有效抑制了小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活。

• 恢复认知功能

  最重要的是，在莫里斯水迷宫测试中，接受LiO治疗的AD小鼠，其学习和记忆能力几乎完全恢复到了正常水平。

 

这一切，都是在极低的、不会引起任何毒副作用的剂量下实现的。这与传统的高剂量锂疗法形成了鲜明对比，为AD的治疗提供了一条全新的、可能更安全有效的道路。

“锂”是守护认知韧性的基石？

这项研究的意义可能还远不止于AD的治疗。研究人员还将目光投向了正常的衰老过程。衰老本身就是认知功能下降的最大风险因素。他们发现，在正常的老年野生型小鼠中，低剂量的LiO治疗同样可以防止与年龄相关的学习记忆能力衰退，并保护突触免于丢失。

这是否意味着，锂在人类的正常衰老和认知健康中也扮演着重要角色？为了探索这个问题，研究人员分析了认知正常的老年人群的数据。他们发现了一个强有力的关联：大脑皮层锂水平较高的人，其认知功能测试的得分也更高，特别是工作记忆和总体精神状态。同时，这些人的大脑中，与突触可塑性和认知韧性 (cognitive resilience) 密切相关的蛋白（如complexin 1/2）的表达水平也更高。

这些发现共同指向一个深刻的启示：内源性锂可能不仅仅是AD的“解药”，更是维持大脑健康衰老、抵抗认知功能下降的“基石”。我们日常饮食中摄入的微量锂，虽然看似微不足道，却可能在漫长的一生中，持续地为我们的大脑提供着基础的保护。丹麦的一项人群研究也曾发现，饮用水中锂含量较高的地区，其居民的痴呆症发病率显著较低，这与本文的发现遥相呼应。

这为我们描绘了一幅全新的AD发病模型：遗传风险（如APOE4基因）和环境因素（如饮食中锂的摄入量）共同决定了个体大脑的锂稳态水平。在疾病的漫长潜伏期中，Aβ开始缓慢沉积，并像海绵一样不断吸附和隔离锂。当大脑中“自由锂”的水平下降到某个阈值以下时，“刹车片”GSK3β失灵，导致神经炎症、突触丢失、髓鞘破坏等一系列病理过程被“解锁”，形成一个自我放大的恶性循环，最终推动疾病越过临床诊断的临界点。

这篇文章没有提供最终的答案，但它无疑为笼罩在AD研究领域的迷雾投进了一束异常明亮的光。它告诉我们，答案可能就隐藏在我们忽视已久的微量元素中。它不仅为AD的预防和治疗带来了基于“锂替代疗法” (lithium replacement therapy) 的新希望，更重要的是，它改变了我们对这种复杂疾病的思考方式——或许，我们对抗的不仅仅是“多余”的病理蛋白，更应该是“缺失”的关键守护者。这场关于记忆的战争，可能需要我们从一个全新的战场——元素稳态——重新开始。

参考文献

Aron, L., Ngian, Z.K., Qiu, C. et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x

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