导读

肿瘤的克隆演化过程涉及从癌前病变到转移的多个阶段，且肿瘤与免疫系统的复杂互作构成免疫编辑效应，包括消除、平衡、逃逸三个阶段。基因组测序通常用于反应免疫编辑过程中肿瘤的克隆演化，这种演化的形式包括从单一克隆向多克隆即伴随肿瘤异质性增加以及从多克隆向单一克隆进行演化，表现为肿瘤异质性的减少和主克隆的免疫逃逸两种模式。

肿瘤异质性是多克隆性肿瘤细胞形成的重要机制。基因组异常是其主要来源，其中染色体外环状DNA即ecDNA，是一种促进肿瘤异质性的新型方式。研究表明 ecDNA 在多种癌症中普遍存在，且与预后关联，能驱动肿瘤快速改变 DNA 以适应环境，因此本课题组开发了基于全外显子组测序数据驱动的癌症ecDNA 分析框架 GCAP，可用于泛瘤种中预后分层和疗效预测等。此外，在PD1 抗体（特瑞普利单抗）治疗的多瘤种临床研究，以及 JUPITER-06 III 期随机对照研究等，分析了 ecDNA 在免疫治疗中的作用，发现 ecDNA 提示免疫单药治疗的非响应与不良预后，而 ecDNA 扩增的晚期食管癌患者更易从化免联合治疗中获益。

对于多克隆向单一克隆的演化，早期肿瘤病变往往具有多个独立的细胞克隆来源，这些克隆在肿瘤发生的早期阶段通过细胞间的通讯和合作共同推动病变进展。因此，不同的克隆性肿瘤细胞会采取不同的动态演化策略，肿瘤异质性是治疗耐药与疾病进展的重要原因，针对不同肿瘤的克隆模式应该采取不同的治疗策略。

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