编者按：近期一项发表在权威期刊的研究（Pilati等，Gastroenterology.2025）对III期结肠癌的ERBB2（HER2）基因状态进行了深入探索。

本文由陆军军医大学第二附属医院邱远教授、重庆医科大学在读博士田泽民共同分享《被标准检测遗漏的5.2%肠癌患者：错失靶向治疗良机？》，为医者和患者提供更多参考。

一、被忽略的关键群体：5.2%肠癌患者的特殊生物学特征

研究者利用PETACC8和IDEA-France两大临床试验队列，整合了基因组、转录组及临床数据，提出了创新的“分子ERBB2”分类方法。这一分类综合了基因扩增、热点突变以及与邻近DNA拷贝数变化一致的RNA表达模式，突破了传统免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）检测的局限。

然而，该研究在构建分类时系统性地排除了一类特殊肿瘤：ERBB2 RNA表达水平很高但基因未发生扩增的亚型（简称RNA高表达/无扩增型）。在PETACC8队列的2550例患者中，这类肿瘤占比达5.2%（约133例），显著高于经IHC/FISH确认为ERBB2阳性的患者比例（1.9%，约48例）。

尽管研究者承认这一差异的存在，却因其不符合算法设定的聚类标准，未将其纳入最终的“分子ERBB2”分类体系。这意味着，一个在数量上不可忽视（每20名患者中就有1人）、且可能具有独特生物学意义的群体，在分子分型中被正式“除名”。

二、跨癌种证据警示：被排除的群体或是靶向治疗的潜在受益者

这种排除策略引发担忧的核心原因在于其他癌种的治疗经验。在乳腺癌、胃癌和胆道癌等HER2驱动的恶性肿瘤中，大量研究证实：即使肿瘤不存在基因扩增，只要存在HER2蛋白的过表达，抗HER2靶向药物（如曲妥珠单抗、抗体偶联药物T-DXd）仍可能起效。例如：

• 乳腺癌：DESTINY-Breast04临床试验颠覆性证明，曾被判定为HER2阴性的“低表达”患者（IHC 1+或2+/FISH-），使用新型药物德曲妥珠单抗后生存期显著延长。

• 胆道癌：SUMMIT试验中，部分HER2蛋白中度表达但无扩增的患者对奈拉替尼联合化疗产生应答。

这些事实引出一个关键问题：肠癌中ERBB2 RNA高表达但无扩增的肿瘤，是否同样存在“通路成瘾”？ 即肿瘤细胞是否因ERBB2信号过度活跃（可能通过转录增强或表观遗传调控实现），即使没有基因扩增，也依赖该通路生存？遗憾的是，Pilati研究未对此进行验证：既未检测这些肿瘤的HER2蛋白实际水平，也未分析其下游信号通路的激活状态（如磷酸化HER2、HER2-HER3二聚化等）。这种数据缺失使得一个本可通过实验验证的重要科学假设——这类肿瘤是否具有靶向治疗敏感性——成为悬而未决的谜题。

三、研究的分析空白：从生存结局到分子机制的全面缺失

该研究（Pilati等，Gastroenterology.2025）对RNA高表达/无扩增亚组的分析存在显著不足，导致多个关键问题无法回答：

（1）临床结局未知：研究未公布这类患者的生存数据（如肿瘤复发时间或总生存期）。他们是否比其他ERBB2阴性患者预后更差？是否对现有化疗方案反应不佳？这些直接影响治疗决策的问题均无答案。

（2）生物学特性未探索：未分析该类肿瘤的免疫微环境特征（如PD-L1表达、淋巴细胞浸润）、信号通路活性（如MAPK/PI3K通路富集），也未评估其与肠癌共识分子分型（CMS）的关系。它们是属于易转移的间充质型（CMS4）还是代谢活跃的上皮型（CMS2）？这种关联可能揭示新的治疗靶点

（3）治疗敏感性预测空白：研究未检测任何预测靶向药反应的生物标志物（如磷酸化HER2水平、HER3活化状态）。这使得我们无从判断这些肿瘤是否可能对现有ERBB2靶向药物产生应答。

更值得深思的是，这些被排除的肿瘤可能代表具有特殊生物学行为的群体：它们是否富集了肿瘤异质性（即癌细胞间ERBB2表达差异大）？是否与上皮-间质转化（EMT）相关，导致更强的侵袭性和耐药性？这些假设本可通过进一步实验验证，但当前研究选择将其排除在分析之外。

四、重新定义ERBB2分类：从算法导向到临床需求导向的变革

上述问题指向一个根本性矛盾：当依赖无监督聚类算法定义治疗靶点时，可能为追求统计模型的“简洁优雅”而牺牲真实的生物学复杂性。在肿瘤治疗领域，尤其是随着抗体偶联药物（ADC）等新型疗法的出现，治疗窗口正变得更加精细——这意味着我们不能再仅靠“有扩增”或“无扩增”的二元分类来筛选患者。将ERBB2 RNA高表达/无扩增群体排除在“分子ERBB2”之外的做法，可能使数百名本可从靶向治疗中获益的患者失去机会。因此，我们呼吁学界推动三项关键变革：

（1）重新制定分类标准：将ERBB2状态视为连续谱系而非二元分类，明确纳入RNA高表达型作为独立亚型，并在未来研究中验证其靶向治疗潜力。

（2）开发多维度检测技术：推动同时整合DNA（扩增/突变）、RNA（表达水平）和蛋白（表达/活化状态）的多组学检测平台，避免单一维度检测导致的漏诊。

（3）启动针对性临床试验：参考NCI-MATCH等篮式试验设计，专门招募ERBB2 RNA高表达/无扩增的肠癌患者，评估其对现有HER2靶向药物（如曲妥珠单抗+拉帕替尼组合或T-DXd）的治疗反应。

我们敦促学界重新审视结直肠癌中ERBB2的分类： 不应将其视为二元变量（扩增与否），而应视为一个谱系，其中可能包括值得深入生物学验证的、由RNA驱动且无扩增的肿瘤。这些肿瘤不应被过滤掉——它们应该被跟进研究。

【ERBB2阳性结直肠癌（发生率约3%-5%）具有明确分子特征：基因层面：存在ERBB2（HER2）基因扩增（FISH阳性）和/或蛋白过表达（IHC 3+或2+且FISH阳性）。多见于RAS/BRAF野生型肿瘤（＞80%），与微卫星稳定（MSS）显著相关；原发灶分布：好发于右半结肠（盲肠至横结肠）；耐药机制：对抗EGFR治疗（西妥昔单抗/帕尼单抗）存在原发性耐药】

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40472940/

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