患者病史

男性，39岁，5年前无明显诱因下躯干、四肢出现淡红色斑片，无痛无痒；于2月前右臀部出现蚕豆大红色丘疹，皮疹逐渐增大，外院诊断“湿疹”并给予“卤米松乳膏”后加重；右臀部皮疹呈直径15cm暗红色斑块，周围肿胀，中央结痂，皮温升高，抗感染治疗后效果不佳，患者遂前来就诊，分别于右侧上肢近腋窝处皮肤以及右臀部肿物取活检。

 大体形态

1、“右侧上肢近腋窝处皮肤”皮肤组织1块，大小0.5×0.5×0.2cm，表面灰白。

2、“臀部皮肤”：皮肤组织1块，大小1.0×1.0×0.5cm，表面灰褐。

 1、右侧上肢近腋窝处皮肤

镜下形态

最低倍镜下可见真皮层淋巴细胞浸润

真皮乳头层淋巴细胞散在灶状分布

可见淋巴细胞亲表皮现象

细胞相对单一：小-中等淋巴细胞样细胞，轻度不典型

淋巴细胞围绕血管分布

免疫组化

免疫组化汇总（右侧上肢近腋窝处皮肤）：

阳性：CD2（+），CD3（+），CD5（+），CD4（+），CD30（约5%+），ICOS（+），PD-1（约10%+），BCL-2（约80%+），GATA3（90%+），P53（约50%+），Ki67（20%+）

阴性：CD7，CD8，CD20，CD79α，CD21，CXCL-13，BCL-6，CD10，MUM-1，C-MYC，CD38，CD56，TIA-1，Perforin，GranzymeB，ALK，TBX21，EMA；EBV原位杂交：EBER（-）

 最终诊断

“右侧上肢近腋窝处皮肤”皮肤表皮轻度角化过度，钉突减少，表皮及真皮浅层内少量形态不典型淋巴细胞浸润，伴Pautrier微脓肿形成，结合免疫组化标记结果，符合蕈样霉菌病。

 2、右臀部肿物

镜下形态

表皮角化过度伴角化不全，上皮脚延长，表皮糜烂，亲表皮现象不明显

真皮层中等-大淋巴细胞样细胞浸润，胞浆丰富

细胞核膜不规则扭曲，染色质粗糙，核仁可见

真皮网状层及皮下脂肪弥漫浸润

核分裂易见

免疫组化

免疫组化汇总（右臀部肿物）：

阳性：CD79α（+），CD20（小灶+），CD3（+），CD5（+），CD2（部分弱+，表达下调），CD7（小部分+，表达下调），CD4（+），CD30（约90%+），ICOS（少量+），PD-1（约10%+），BCL-6（约30%+），C-MYC（90%+），CD38（约70%+），P53（约90%+），GATA3（约90%+），Ki67（约95%）

阴性：CD8，CD56，CXCL-13，TIA-1，Perforin，GranzymeB，ALK，CD10，MUM-1，BCL-2，CD21，EMA，TBX21；EBV原位杂交：EBER（-）

 最终诊断

“臀部皮肤”皮肤表皮角化过度及角化不全，伴糜烂，真皮层异型淋巴细胞弥漫浸润，部分呈大细胞形态，核分裂易见，结合免疫组化标记结果，符合蕈样霉菌病大细胞转化，瘤细胞异常表达CD79α和CD20。

 蕈样霉菌病

定义：

蕈样霉菌病（Mycosis fungoides，MF）是一种原发性皮肤T细胞淋巴瘤，临床特征是斑片、斑块和肿瘤的顺序演变，病理上由克隆性小-中等大小的成熟T细胞浸润组成，细胞核高度卷曲（脑回状），大多数情况下具有亲表皮性。

ICD-O编码：

9700/3

流行病学：

• 最常见的原发皮肤T细胞淋巴瘤，约占50%

• 发病率高峰在50岁后，也可出现在儿童和青少年；男女比例为2:1

• 在黑人人群中，女性更常见，发病较早，预后较差

好发部位：

• 当局部发生时，通常发生在非日光照射区域，如皮肤皱褶处(腋窝、腹股沟)和下躯干/臀部(所谓的“沐浴躯干”分布)

• 皮肤外扩散仅发生在疾病的后期，最初累及引流淋巴结，偶尔更广泛地扩散到脏器和血液

临床特征：

临床病程缓慢，数年或数十年，病变持续缓慢增长；可以是单个、局部的，也可以是多个和广泛的，有时甚至是融合性的；早期表现为斑片和斑块，晚期则表现为结节、肿瘤或红皮病

1.斑片期（patches）

初始表现是平坦的、鳞屑状病灶，常发生在皮肤最避光的区域—臀部和腹股沟以及女性乳房。斑片一般呈圆形或卵圆形，有时可呈手指状或指突状，大小从1-15cm以上不等。

2.斑块期（plaques）

高出皮肤，环状、弓状或多环状，呈红-棕红色，不同程度的融合和鳞屑状，溃疡不常见。深色皮肤患者，病变表现为色素改变，通常是色素减退；亚洲患者经常出现色素沉着而非红斑。

3.肿瘤期（tumours）

肿瘤通常发生在疾病的晚期，在斑片和斑块基础上形成，直径≥10毫米的隆起性结节，常形成溃疡。

形态学诊断要点

1.早期（斑片期，patches）

真皮浅层见小-中等淋巴样细胞，胞浆透明；可见嗜表皮现象；CD3染色阳性

脑回状核

非典型淋巴细胞，含有形状异常的深核沟和核卷曲，被描述为脑回状核

表皮内以中等大小的脑回状核的淋巴细胞为主

Sézary 细胞的电子显微照片显示细胞核内陷的核膜和深层的核沟

2.早期（斑块期，plaques）

上图：小的非典型淋巴细胞浸润到表皮下至中层，并存在于浅表真皮乳头层

下图：TCR α/β异源二聚体标记嗜表皮的非典型淋巴细胞胞膜

Pautrier微脓肿

4个以上脑回状核淋巴细胞侵入表皮，呈小团状聚集，周围绕以空隙

上图：中等大小非典型淋巴细胞伴Pautrier微脓肿和真皮乳头层弥漫带状浸润

下图：多个大的Pautrier微脓肿聚集在表皮内

3.晚期（肿瘤期，Tumours）

上图：在整个真皮内致密的结节状浸润，脂肪浸润

下图：中等大小的非典型淋巴细胞，细胞核深染卷曲

蕈样霉菌病大细胞转化——组织病理学特征

• 诊断标准：真皮内>25%的瘤细胞为大淋巴样细胞，或皮肤真皮内大细胞聚集成片

• 可能预示或通常与疾病进展相关

• 具有大细胞转化的MF应与皮肤间变性大细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病鉴别

免疫组化：

• 通常为α/β辅助性T记忆淋巴细胞表型（βF1+,TCRγ-,TCRδ-,CD3+,CD4+,CD5+,CD8-,CD45Ro+,TIA‐1-）；少数为毒性T淋巴细胞或γ/δ T细胞表型

• CD7通常表达减弱或部分丢失，特别是在晚期

• 在斑块和肿瘤期（斑片期比较局灶）CD30可以表达

• PD1（滤泡辅助T细胞常表达）在MF中经常表达

• 细胞毒性相关标记物通常阴性

• TOX可能是区分早期MF的辅助标记物

• 晚期MF可能表现出广谱T细胞抗原的缺失

• 可以异常表达B细胞抗原，Ki-67增殖指数更高

分子改变：

• 在大多数情况下，TCR克隆性重排

（注：克隆性结果应在适当的临床病理背景下仔细解释，因为单克隆TCR基因重排可在一些老年人或自身免疫性疾病或慢性皮肤病患者中检测到；相反，早期MF可能产生假阴性结果）

• JAK3/STAT3和MAPK信号转导通路的改变可能有助于MF中恶性T细胞的存活和增殖；在MF中观察到低甲基化和高甲基化特征：编码甲基转移酶的基因DNMT3A在MF中经常发生突变或缺失

蕈样霉菌病亚型

1.亲毛囊性MF

• 浸润性斑块，最常见于头颈部、上肢和胸部；毛囊囊性扩张或角质栓堵塞、毛囊性黏液增多症和增生性小汗腺结构是常见的；60%发生毛囊上皮黏液变性；病程及预后比经典型MF差

• 非典型淋巴细胞浸润毛囊上皮，无表皮性肿瘤浸润

• 轻度（早期）：毛囊周围稀疏-中度的皮浅-中层深度的浸润；旺盛（晚期）：致密和深层的浸润，血管破坏、溃疡。

2.Pagetoid网状细胞增多症

• 生长缓慢、界限清楚的孤立性银屑病样或角化斑片(或斑块)，累及远端肢体或躯干；预后好

• 表皮呈海绵状解体，并伴有表皮变化(增生、棘层增生、角化过度)

• 通常为CD8+；CD4/CD8阴性或CD4+病例很少见；CD30可能表达

3.肉芽肿性松驰性皮肤病

• 非常罕见，主要见于年轻成人患者的腋窝、腹股沟和臀皱褶的皮肤下垂；大多数是惰性的

• CD3+,CD4+,CD45RO+非典型的淋巴细胞浸润；标志性特征是肉芽肿性浸润，弹性纤维丢失（弹性染色显示整个真皮的弹性纤维的破坏），大量CD14+ CD68+的多核巨细胞，细胞核呈环状排列

预测和预后

• 局限性疾病的患者通常预后良好

• 肿瘤期以及血液、淋巴结和内脏受累与预后不良相关

• 在无血液累及的表型证据的情况下，诊断时年龄较大(>60岁)、乳酸脱氢酶升高和嗜毛囊性的情况下与较差的生存率相关

鉴别诊断：

1.与皮肤炎性病变如何鉴别？

早期MF临床和组织病理学特征可以模仿各种皮肤炎性疾病，最常见淋巴细胞苔藓样浸润，类似扁平苔藓、药疹、苔藓样日光性角化病等

• 临床排除感染性或自身免疫性疾病

• 淋巴样细胞有一定不典型性

• 全T细胞标志物不同程度表达丢失（10%-20%的炎症性病变也可以有CD7表达降低）；CD4/CD8表达比例异常

• TCR重排有助于证实淋巴细胞的克隆属性（有陷阱）

2.看到亲表皮现象如何考虑？

（1）原发性皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤

• 好发于成人，早期可见大的、溃疡性肿块，并迅速发展

• 组织病理学类似于肿瘤期MF，肿瘤细胞呈结节状或弥漫浸润，细胞多呈多形性或免疫母细胞样，具有明显的亲上皮性；溃疡易见（线索）

• 免疫组化：CD3、CD7、CD8及βF1、细胞毒性分子常呈阳性，TCR‐γ、 TCR‐δ、CD4 、CD30呈阴性

• 分子：克隆性TCR重排，常见CDKN2A/B缺失

（2）淋巴瘤样丘疹病（LyP）

• 临床表现很重要：反复出疹、丘疹-结节性皮损此消彼长、新老交替，不同发展阶段的皮肤病变共存（丘疹/结节、坏死/溃疡、结痂、疤痕、色素沉着）；单个皮损在3-12周内自发消退，留疤或色素沉着；总体预后很好

• B型：小-中等大小的非典型淋巴细胞（MF样），CD4+/CD8-，CD30+

• D型：异型小-中多形性细胞Paget样浸润（明显嗜表皮现象），CD4-/CD8+、CD30+

• 细胞毒性相关标志物通常+

淋巴瘤样丘疹病，D型；嗜表皮性（圆圈），存在溃疡（黄色箭头），可见角质形成细胞坏死（黑色箭头）

（3）原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤

• 罕见，γδ型细胞毒性T细胞来源的侵袭性肿瘤

• 好发于成人，病变常表现为全身的斑片，斑块和肿瘤，通常伴溃烂

• 三种类型(亲表皮、真皮和皮下)；常见角质形成细胞坏死、界面改变和溃疡；细胞多形性；可发生血管侵犯

• 最常见的免疫表型:CD3+，CD2+，CD5-，CD7+/-，CD4-，CD8-/+，CD30-，CD56+，TIA1+，βF1-，TCRγ+和EBV-

• 预后差，5年生存率:0–11%

3.看到非典型大淋巴细胞如何考虑？

（1）原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤（PC-ALCL）

• 主要发生与老年，呈惰性；没有蕈样霉菌病相关的临床证据或病史

• 孤立性或局限性皮肤结节或肿瘤，常见溃疡

• 大的不典型淋巴细胞(间变性，多形性或免疫母细胞形态)密集、弥漫或模糊的结节状真皮浸润

• 最常见的免疫表型：具有强CD30表达(>75%的肿瘤细胞)、CD4+/CD8-，T细胞标志物可变丢失，细胞毒性蛋白(TIA-1，颗粒酶B，穿孔素)通常表达；EMA和ALK通常-；PAX5和EBV-

（2）淋巴瘤样丘疹病（LyP），C型（间变性大细胞淋巴瘤样型）

• 慢性、复发性、自愈性皮肤病，临床病程缓慢，预后极好

• 自行消退的丘疹或小结节

• 大的非典型淋巴细胞弥漫性单一的真皮浸润，混合相对较少炎性细胞；溃疡较常见

• 免疫表型：CD3+，CD4+，CD8-，CD30+，ALK-

（3）原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型

真皮内大淋巴细胞密集弥漫性浸润；大多数不典型细胞呈免疫母细胞形态，核大，中央核仁突出，核分裂象常见

（4）结外NK/T细胞淋巴瘤

侵袭性细胞毒性皮肤淋巴瘤的某些病例可表现为大的细胞浸润；可以看到血管壁的浸润（以血管为中心）；EBER阳性

参考文献及书籍：

1.WHO Classification 5th Edition.

2.《Skin Lymphoma》

3.《Diagnosis of Cutaneous Lymphoid Infiltrates》

4.Charli-Joseph Y, Kashani-Sabet M, McCalmont TH, Kornak J, Allen I, Ai WZ, LeBoit PE, Pincus LB. Association of a Proposed New Staging System for Folliculotropic Mycosis Fungoides With Prognostic Variables in a US Cohort. JAMA Dermatol. 2021 Feb 1;157(2):157-165. doi: 10.1001/jamadermatol.2020.4372

5.Benner MF, Jansen PM, Vermeer MH, Willemze R. Prognostic factors in transformed mycosis fungoides: a retrospective analysis of 100 cases. Blood. 2012 Feb 16;119(7):1643-9. doi: 10.1182/blood-2011-08-376319

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