CAR-T细胞疗法具有独特的毒性谱，这些毒性是导致患者发病、死亡及生活质量下降的主要因素。先前研究已就典型免疫毒性反应——即细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）——建立了共识分级系统。这些分级系统为基于严重程度的标准化治疗方案奠定了基础，不仅降低了CAR-T细胞疗法的急性毒性负担，更推动了门诊给药模式的实施。然而，随着对CAR-T疗法认知的深化，其应用已拓展至新靶点、新适应症及更广泛的患者群体（包括长期生存者）。在副作用得到更准确定义及新型毒性反应不断涌现的背景下，亟需阐明其作用机制并建立标准化报告体系以优化临床管理。

《Nature Medicine》近日发表综述，在CRS和ICANS之外，阐述了CAR-T中致死性（mortality-defining）毒性反应及罕见毒性（主要是血液毒性、感染性并发症和继发恶性肿瘤）的认知进展，探讨了靶向性损伤、细胞因子相关炎症及恢复失调等机制对毒性反应发生时机与临床管理的影响，并最终明确了关键未满足需求及未来优先研究的方向。通讯作者为纪念斯隆凯特琳癌症中心Kai Rejeski教授。

引言

CAR-T细胞疗法已成为治疗多种晚期B细胞恶性肿瘤的革命性免疫疗法，目前正积极拓展应用于实体瘤及非恶性疾病（包括自身免疫性疾病）领域。然而该疗法伴有一系列独特的免疫相关毒性反应，其中CRS和ICANS最具典型性。此外，血细胞减少作为常见副作用，可能表现严重且持续存在。这种曾被误认为仅由淋巴细胞清除化疗引起的副作用，现已明确定义为独立毒性类别——"免疫效应细胞相关血液毒性"（ICAHT）。当中性粒细胞减少与T细胞淋巴细胞减少，叠加B细胞靶向CAR-T疗法固有的"on-target, off-tumor"效应（即B细胞发育不全及低丙种球蛋白血症）时，将形成多因素感染风险。因此，CAR-T治疗患者可能遭遇多种病原体引起的感染性并发症。更值得注意的是，包括帕金森综合征、颅神经麻痹和脱髓鞘病变等神经系统事件在内的多种罕见高致死毒性亦有报道，但其发生率、危险因素及治疗方案仍知之甚少。要全面释放CAR-T疗法在所有适应症中的潜力，必须深入理解并缓解其经典毒性及新兴毒性。

最具毁灭性的是，部分患者死于非复发死亡率（NRM）——即与癌症进展或复发无关的所有死亡事件。早期报道的致死性副作用主要涉及CRS、ICANS及噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH，近期改称"免疫效应细胞相关HLH样综合征"；IEC-HS）等急性免疫毒性。这些由细胞因子风暴及其炎症级联反应驱动的毒性，通过标准化分级治疗方案、早期干预及抗细胞因子疗法的改进，其临床管理已持续优化。与此同时，最新荟萃分析和长期观察数据重新聚焦于感染和继发恶性肿瘤——这两个肿瘤学界熟知超70年的副作用——它们现被确认为CAR-T疗法NRM的关键驱动因素。

虽然CAR-T细胞的治愈潜力显著延长了患者生存期并改善其生活质量，但同时也增加了长期不良事件风险。其中，继发原发性恶性肿瘤（SPM）自美国FDA发布全类别黑框警告（特别强调继发髓系恶性肿瘤和T细胞恶性肿瘤）后引发广泛关注。但考虑到患者既往多线治疗史，以及B细胞血液恶性肿瘤患者本身易发T细胞白血病/淋巴瘤（TCL）的倾向，其与CAR-T疗法本身的特异性机制关联仍不明确。

本文系统梳理了当前对CAR-T疗法非经典毒性及致死性副作用的认知。首先根据发生频率、严重程度及持久性对毒性反应进行分类，阐明其对早期及晚期死亡率的影响机制；继而重点剖析血液毒性、感染性并发症和继发恶性肿瘤这三大NRM核心驱动因素；最后强调建立包含因果关系判定的全面报告体系，将为毒性分级透明化及治疗策略进步奠定基础。

不良事件的时间及死亡率

不良反应的发生时间往往与CAR-T细胞的扩增、降低及持续存在动力学相吻合（图1a）。CAR-T细胞通常在输注后数日至数周内达到扩增峰值，随后迅速降低，之后可能以低水平持续存在数十年。CRS和ICANS这类典型毒性反应与CAR-T细胞早期扩增阶段的细胞因子释放密切相关，并在细胞降低后快速缓解。而IEC-HS或迟发性神经系统症状等毒性虽在扩增期启动，但其临床表现往往出现在扩增曲线下行阶段，但持续的扩增或再扩增也可能加重毒性反应。随着CAR-T细胞持续存在能力减弱，B细胞发育不全和低丙种球蛋白血症等on-target效应也逐渐消退。例如，淋巴瘤大型试验显示，高达70%患者可在数月到数年内恢复循环B细胞，提示多数淋巴瘤患者最终会丧失功能性CAR-T细胞，并恢复免疫球蛋白生成。相反，晚期毒性可能在CAR-T细胞或细胞因子介导的初始损伤后很久才显现，与迟发性免疫重建和/或造血功能失调的恢复相关。

参照造血干细胞移植的定义标准，"早期"NRM通常指输注后100天内发生的死亡事件（图1b），该时间阈值可区分CAR-T疗法直接导致的致死性毒性反应与持续缓解患者后期出现的副作用。早期NRM的主要驱动因素包括典型免疫毒性反应和感染，此阶段患者通常受到CAR-T密切监测；绝大多数CRS和ICANS在输注2周内缓解，14天后新发事件极为罕见。但随着长期随访数据积累，现已明确这些急性毒性导致永久性残疾或死亡的情况并不常见。现有数据表明，感染（占所有事件的>50%）才是NRM的首要原因，继发恶性肿瘤和心脏事件亦有贡献。近期研究证实，大B细胞淋巴瘤患者接受CD19 CAR-T治疗后，NRM风险并不会随时间推移降低，第2-5年的NRM发生率与第一年相当，提示持续存在的死亡风险。因此，全面认识NRM的长期风险对CAR-T治疗至关重要。除了报告疾病复发，临床试验还应采用标准化定义报告NRM的竞争风险分析，并对每例死亡事件进行特异性归因分析。

CAR-T细胞疗法的非经典及长期毒性反应

自CRS和ICANS被首次报道以来，临床试验与上市后研究已发现一系列可能与CAR-T疗法相关的新型毒性反应。这些毒性可根据发生频率与严重程度进行分类，其中常见和/或永久性毒性影响最为显著（图2）。总体而言，现有分级与管理策略多基于专家共识，尤其对于罕见毒性尚缺乏临床试验数据支持（表1）。下文将探讨不同CAR-T产品如何以疾病特异性方式影响特定副作用的发生风险，并阐述毒性反应对患者长期生活质量的影响。

CAR-T靶点、细胞因子与疾病特征的毒性协同机制

CAR-T细胞毒性的产生源于肿瘤-宿主-CAR-T细胞三者间复杂相互作用及其引发的炎症效应。跨疾病与跨产品研究发现：肿瘤负荷高、进展迅速且伴有显著炎症反应的患者，发生多种严重毒性的风险最高。某些情况下，这源于大量肿瘤抗原存在时CAR-T细胞的过度扩增。此外，大体积肿瘤引发的系统性炎症会"预激活"髓系等免疫细胞，从而放大CAR-T细胞触发的细胞因子释放，进一步加重毒性。

随着非CD19靶点CAR-T疗法陆续获批及广泛应用，靶点与毒性的关联性得到更清晰阐释。例如：虽然ICANS可见于各类CAR-T疗法，但CD19 CAR-T组发生率更高——这可能与中枢神经系统血管周细胞表达CD19有关；而IEC-HS在抗CD19治疗中罕见，却在抗CD22 CAR-T组更常见，其机制虽未明确，但推测可能与表达CD22的树突细胞被清除相关。由此可见，细胞因子与靶点存在交互作用：某种靶点下罕见或轻微的毒性，在更换靶点后可能变得更常见或严重，但其发生仍依赖细胞因子介导。因此，预防、监测与管理策略需根据CAR-T靶点进行调整，并综合考虑基础肿瘤负荷与细胞因子介导的炎症程度。

多发性骨髓瘤CAR-T细胞疗法的特有毒性反应

靶向BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR-T疗法在骨髓瘤治疗中显现出若干独特毒性。迟发性神经毒性（如帕金森综合征或颅神经麻痹）发生率可达10%，通常于输注数周后出现，显著晚于ICANS典型发生时段。其机制可能与基底神经节或颅神经表达BCMA有关。特定病例报告显示，发生面神经麻痹患者的CAR-T细胞高表达CCL6和α4β1（这两种配体与血脑屏障穿透相关）。目前最佳治疗方案尚未明确：颅神经麻痹经糖皮质激素治疗多可缓解，而帕金森综合征治疗更为棘手——个案报道显示环磷酰胺可降低CAR-T细胞水平并改善症状。值得注意的是，帕金森综合征主要发生于ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)峰值扩增水平较高的患者，但其他非ICANS神经毒性与细胞扩增的关联性尚不明确。

另一类BCMA CAR-T相关毒性为免疫效应细胞相关小肠结肠炎（IEC-EC），其临床表现为输注1-3个月后出现的非出血性腹泻（感染筛查阴性），严重者可导致肠穿孔和治疗相关脓毒症。病理生理学方面，肠道固有层CAR-T细胞聚集及显著的上皮内淋巴细胞浸润，提示局部炎症反应参与发病。此外，BCMA阳性IgA浆细胞（参与肠道免疫调节及菌群稳态）的深度清除也被视为潜在机制。在BCMA靶向疗法中，上述毒性在cilta-cel组发生率显著高于idecabtagene vicleucel（ide-cel），而前者抗骨髓瘤疗效也更优。

除BCMA外，靶向GPRC5D（浆细胞表达的G蛋白偶联受体）的CAR-T疗法正成为骨髓瘤治疗新选择。约1/3患者出现与GPRC5D off-tumor表达相关的指甲、皮肤及口腔毒性。更值得关注的是，可表现为共济失调、构音障碍或眼球震颤的小脑毒性已成为剂量限制性因素，可能与GPRC5D在延髓下橄榄核（与小脑存在神经联系）的表达相关。骨髓瘤治疗中的这些独特毒性提示，每个新靶点CAR-T都可能伴随特有的毒性谱，需要建立相应的识别、分级和管理体系。

剂量限制性毒性及长期生活质量的评估考量

与传统持续给药的抗癌疗法不同，CAR-T治疗具有"短期强化-长期恢复"的特点。从生活质量角度，永久性轻度毒性可能比急性重度但可逆的毒性影响更深远。然而现有临床试验多聚焦毒性严重程度（作为剂量限制标准），却忽视其可逆性、持续时间或永久性。这种对短期毒性的过度关注，既可能限制新疗法开发，又会低估患者的长期生存质量。实践层面，需加强社区医师协作以捕获门诊随访期间的迟发事件。建立标准化中央报告系统，并结合生活质量评估工具，将有助于全面量化毒性持续时间及永久性影响。这种评估体系不仅能更真实反映患者体验，也有助于比较CAR-T疗法与双特异性抗体等替代方案（后者急性毒性较低但需长期给药）的毒性特征。

ICAHT

CAR-T治疗后血细胞减少症：高发性、特征性及临床意义

血细胞减少是CAR-T疗法最常见的高级别不良事件。例如，接受CAR-T治疗的淋巴瘤患者中，>90%会出现严重中性粒细胞减少（绝对值<500个/μl），其中超过三分之二患者持续时间超过7天。值得注意的是，该毒性反应与CAR-T产品类型、靶点抗原或疾病种类无关。这种血液毒性不仅源于输注前清淋化疗（主要是氟达拉滨和环磷酰胺）的骨髓抑制效应，还可能表现为迟发性、长期持续的特征，部分患者甚至会出现持续数月乃至数年的血细胞减少。超过50%的CAR-T受者会发生严重血小板减少，但其最低值通常延迟出现（多在治疗后第二个月）。近期分析也显示，CAR-T患者群体（尤其是治疗后3个月内）存在较高的输血需求。血小板减少不仅增加出血倾向，其引发的出血事件和血栓形成均会影响发病率和死亡率。

中性粒细胞减少的恢复模式具有显著异质性，可分为三种"表型"（附图1）：快速恢复型：短暂性中性粒细胞减少，与清淋化疗相关；间歇波动（intermittent）型：典型双相病程，中性粒细胞计数出现二次甚至多次下降；再生障碍（aplastic）型：少数患者表现为严重骨髓再生不良，对生长因子治疗反应差，临床处理极具挑战性。其中再生障碍型与感染相关NRM显著增加直接相关。

这种独特的血液毒性临床表现提示，CAR-T细胞直接或间接参与骨髓抑制过程。其潜在机制虽未完全阐明，但主要涉及三方面：患者造血干细胞储备、炎症损伤后的恢复失调以及克隆性T细胞扩增现象。其中一些因素与造血储备和基线炎症相关，因此研究者开发了CAR-HEMATOTOX风险评分，可在清淋治疗前预测血液毒性风险。该评分系统已在大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤等多种疾病中验证，能有效识别感染高风险患者及NRM和生存结局不良人群，并衍生出适用于B细胞急性淋巴细胞白血病的改良版本。

EHA/EBMT共识：ICAHT分级体系

2023年欧洲血液学会（EHA）与欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）的全球调研显示，目前对血细胞减少的分级和管理存在高度异质性。现有不良事件通用术语标准（CTCAE）无法体现CAR-T相关血细胞减少的关键特征，包括发生时间（早期vs晚期）及持续时长（与感染风险直接相关）。例如，无论中性粒细胞减少是单次出现还是持续10天以上，也无论是发生在输注后第4天还是第40天，只要低于500个/μl就均归类为CTCAE 4级（附图1）。为此，EHA/EBMT专家组将ICAHT明确定义为独立毒性类别，并制定了整合中性粒细胞减少持续时长与发生时间的新型分级系统（附表1）。大型多中心观察性研究证实，早期重度ICAHT（≥3级）与感染率升高（尤其是严重细菌感染）、感染相关NRM增加及不良治疗结局显著相关。虽然该分级仅基于中性粒细胞计数，但早期ICAHT往往伴随严重贫血和/或血小板减少，且与输血等支持治疗需求密切相关。为更精准评估CAR-T治疗后血小板减少的模式和严重程度，研究者近期还开发并验证了"T-ICAHT"特异性分级系统。

临床试验与注册研究中血细胞减少的报告规范

在临床试验方案中广泛采用ICAHT分级系统，将有助于依据统一、透明的标准量化血细胞减少，为跨研究比较奠定基础。研究方案应规定标准化的血常规检测时间点（即输注后1、3、6、9和12个月），以捕获持续性和/或复发性血细胞减少。除具体分级外，建议同时报告缓解策略（如预防性使用生长因子、干细胞回输等），以全面评估输注后血细胞减少的发展过程。此类完整数据的获取将使临床医生能够跨疾病类型、CAR-T产品和清淋方案比较ICAHT特征。

ICAHT分级作为治疗优化的蓝图

值得注意的是，EHA/EBMT共识文件还制定了基于ICAHT分级的治疗指南。关键决策点在于识别≥3级早期ICAHT且对生长因子治疗无效的患者（即接受≥5天G-CSF治疗后仍无计数恢复），这类患者通常存在长期骨髓再生不良和感染的高风险。对此类高危患者应进行骨髓评估等扩展检查以排除疾病进展或其他病因。早期干细胞回输（如可行）、血小板生成素受体激动剂或选择性免疫抑制治疗可能使患者获益。未来研究可基于新兴机制数据，探索改良清淋方案或干扰素γ抑制剂（如emapalumab）等抗炎策略。

免疫重建与感染并发症

CAR-T治疗后的综合免疫抑制状态

多种因素共同导致CAR-T受者处于高度免疫抑制状态：基础恶性肿瘤、既往抗肿瘤治疗（次数与类型）、需要糖皮质激素/抗细胞因子治疗的免疫相关毒性。此外，患者出现的免疫缺陷既可能间接源于CAR-T治疗（如ICAHT），也可能直接由B细胞谱系的" on-target, off-tumor"清除所致。不同CAR靶抗原（如CD19 vs BCMA）导致的免疫缺陷特征各异，也会影响感染流行病学特征及预防策略制定。

中性粒细胞减少的严重程度与持续时间（通过ICAHT分级反映）是早期细菌/真菌感染的关键决定因素（图3），而CRS/ICANS的免疫抑制治疗会进一步加剧该风险。早期阶段，淋巴细胞减少联合糖皮质激素使用可驱动CMV/HHV-6B等疱疹病毒再激活，新证据也表明CMV再激活与死亡率增加相关。1个月后的感染风险主要与持续性B/T细胞缺陷有关（图3）。BCMA CAR和CD19 CAR-T治疗后，B细胞/浆细胞耗竭至少持续6-12个月，后续恢复速度不一。这些 B 细胞缺陷通常伴有低丙球蛋白血症，46-75%患者会出现持续≥1年的低丙种球蛋白血症，且在BCMA CAR-T受者和儿童患者中更为普遍。从机制上看，这可能反映出由于前体与分化 B 细胞上 CD19 和 BCMA 的差异表达而产生的体液免疫的靶标特异性缺陷。例如，在不再携带 CD19 的（短寿命和长寿命）浆细胞中更常观察到 BCMA 表达。因此，在 CD19 CAR-T 细胞受者中，预先存在的血清保护性病原体特异性抗体水平的保留相对频繁，而 BCMA CAR T 细胞受体具有更严重和更直接的抗体缺陷。

CAR T 细胞治疗后细胞免疫缺陷也可延长，约60%患者CAR-T治疗后12个月CD4+ T细胞仍<200个/mm³。虽然确切机制未明，但深度淋巴细胞清除、促炎微环境及造血功能失调均可能参与其中。淋巴细胞减少也可能降低常规疫苗接种的免疫原性（现有数据有限）。尽管感染频率在1个月后显著下降，但持续性免疫缺陷导致感染风险及严重度在治疗后数月到数年内仍较高。此阶段以社区获得性（如呼吸道病毒、荚膜细菌）或机会性（如耶氏肺孢子菌）病原体所致的鼻窦-肺部感染为主。虽然静脉/皮下免疫球蛋白替代治疗常用于降低感染负担，但其最佳使用方案尚未明确。

感染的报告

现有及新型CAR-T产品治疗后感染事件的详细报告仍显不足——即使在关键注册试验中，当感染为主要死因时亦是如此。这种数据空白导致感染预防策略缺乏标准化（而此类策略对改善长期预后至关重要，且在造血干细胞移植领域已取得成效）。近期一项国际共识提出了免疫功能低下患者临床试验中感染报告的最低标准。此外，血液与骨髓移植临床试验网络专家委员会也制定了针对造血干细胞移植和细胞疗法临床试验的感染报告及严重程度分级指南，充分考虑了该人群的特殊性。

虽然CTCAE分类体系具有常规应用价值，但其缺乏解析CAR-T受者感染谱及特征所需的精细度，且多数临床试验对感染数据报告不足。为此，作者支持国际专家共识确立的五项最低报告标准：感染类别（微生物学确诊/临床确诊/发热综合征）、严重程度、病原体、部位及临床结局。附表2进一步列出了优化报告的考量要素，包括感染发生时间（早期vs晚期）、累积发生率及采取的感染防控策略（如抗霉菌预防用药或免疫球蛋白替代治疗）。采用此方法可实现跨研究的透明化标准比较。鉴于感染对CAR-T受者的明确临床影响，强烈建议将此类结构化详细报告作为临床试验的强制性要求。

SPM

流行病学与发病机制

2023年11月FDA黑框警告犹如警钟，加速了CAR-T疗法后SPM的研究进程。该警告特别强调了T细胞淋巴瘤（TCL）的报告病例，其风险与机制现已更清晰。目前已明确，CAR序列插入致癌基因确实可能诱发TCL。Perica等报道一例接受cilta-cel治疗的患者，后续发生胃肠道TCL。分子检测显示克隆性CAR阳性淋巴增殖性疾病，其CAR转基因插入TP53抑癌基因导致p53蛋白表达下降，证实CAR直接导致TCL发生。但转基因阴性TCL更为常见（尽管两类均极罕见）：某病例中，原发弥漫大B细胞淋巴瘤与继发TCL均检出EB病毒阳性，并伴有DNMT3A和TET2突变。这类早期淋巴细胞前体中表观遗传调控因子的突变（可同时分化为B细胞淋巴瘤和TCL）或许能解释：未接受CAR-T治疗的B细胞淋巴瘤患者，其TCL发生风险本就约高十倍（图4）。总体而言，CAR-T治疗后TCL极为罕见，目前仅见个案报道。法国DESCAR-T登记组系统中，3000余例CAR-T受者仅发现1例TCL。现有数据表明，CAR介导的插入性致癌罕见，且非所有TCL均为转基因阳性。但由于CAR载体整合检测未普及，真实发生率仍不明确。

对长期生存影响更大的是实体瘤和髓系恶性肿瘤。国际血液与骨髓移植研究中心大型报告显示，11345例CAR-T受者中485例（4.3%）在中位随访13个月时发生SPM。近期一项涵盖>5500例患者的荟萃分析发现，2年时SPM总发生率为6.0%（95%CI：4.8-7.4%），其中血液肿瘤（37%）最常见，其次为实体瘤（27%）和非黑色素瘤皮肤癌（16%）。但尚不清楚CAR-T疗法是否比细胞毒药物更易导致SPM——基于人群的B细胞非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤登记显示SPM发生率为4%-20%。此外，儿童患者SPM风险较低。近期对3000余例儿童/青少年/年轻成人分析显示，SPM发生率仅1.6%且无TCL病例。

实体瘤和血液系统SPM的病因可能涉及多重因素。普通人群中，淋巴瘤和骨髓瘤患者多为老年人，长期缓解的老年患者本身就有更长时间窗口发展实体瘤。另一种可能是CAR-T疗法后的长期细胞免疫缺陷削弱了抗肿瘤监视功能（图4）。至于髓系SPM，细胞因子刺激既存髓系克隆等因素也可能参与其中（图4）。

监视策略

建议专家共识小组制定SPM早期筛查指南。应实施主动监测方案，包括定期体格检查、实验室检测、生物标志物分析或影像学评估。至少应为CAR-T受者提供适龄肿瘤筛查和常规血常规监测。若发现TCL病例，应在专业医学中心或与制药企业合作进行整合位点深度分析（目前尚缺乏标准化检测方案）。为识别髓系SPM高危患者，未来研究应聚焦克隆性造血突变筛查及其输注后的动态演变。

需求与未来方向

过去十年已证明，建立CAR-T相关毒性的结构化报告体系有助于明确其临床意义，并推动分级与治疗进步。第一步需根据发生频率与严重程度快速识别和评估新兴罕见副作用；第二步应进行归因分析，阐明CAR-T细胞（及相关细胞因子）的具体作用机制；确立因果关系后，需严格评估现有临床试验报告系统的完整性；若存在不足，则基于专家共识制定标准化分级标准。统一的分级体系将为优化基于严重程度的治疗流程奠定基础，从而预防和减轻严重毒性。表2总结了关键知识缺口，相关应对策略如下：

免清淋化疗的T细胞扩增方案

现有CAR-T疗法依赖输注前清淋化疗实现有效扩增。虽有证据表明苯达莫司汀等替代方案毒性较低，但清淋化疗仍是导致ICAHT、感染及SPM的根源，并增加住院治疗需求。若能实现无化疗的清淋和/或T细胞扩增将是重大突破。清淋化疗促进CAR-T扩增的核心机制尚未完全阐明，可能因患者及疾病状态而异。早期过继性T细胞治疗研究发现，清淋化疗通过三重机制发挥作用：(1)诱导IL-7/IL-15等细胞因子生成；(2)清除宿主淋巴细胞以通过稳态重建促进输注T细胞扩增；(3)清除髓系来源抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制成分。替代策略包括采用抗体清除T细胞——如使用半衰期短的抗体（在CAR-T输注前即被清除），或对T细胞进行基因编辑以避免抗体结合。另有研究尝试在CAR结构中整合关键细胞因子或信号元件，通过局部刺激实现扩增，从而规避全身预处理需求。

使细胞因子毒性与CAR-T细胞扩增解偶联（Decoupling）

如图1所示，CAR-T扩增通常与CRS/ICANS等细胞因子毒性密切相关。但临床实践表明，通过早期干预甚至预防性抗细胞因子/糖皮质激素治疗，可显著降低高级别CRS/ICANS发生率，且未削弱抗肿瘤疗效。令人意外的是，临床前研究显示，IFN-γ、JAK-STAT等传统认为T细胞活化必需的信号通路被抑制后，CAR-T抗肿瘤能力仍可保留。目前多项临床试验正在探索CAR-T联合IFN-γ清除（NCT06550141）、JAK-STAT抑制（NCT05727219）等减毒增效策略。这些发现提示，细胞因子毒性可能与CAR-T扩增实现解偶联，现有用于自身免疫病的临床级免疫调节剂或可在联合试验中测试。

识别CAR-T细胞的临床工具

多数临床细胞治疗专家意识到，CAR-T细胞的扩增与持续存在、细胞因子释放、免疫重建及髓系克隆扩增等因素共同影响患者的毒性特征。然而临床医生往往缺乏实时监测工具来为个体患者"调控CAR活性"。目前大多数中心无法实现细胞因子实时监测，也无法获取外周血CAR-T细胞水平数据，仅能依赖铁蛋白、C反应蛋白、淋巴细胞绝对值及B细胞发育不全等间接指标。当发生罕见毒性（如CAR-T细胞在肠道积聚导致IEC-EC）或出现TCL时，仅能通过非标准化的研究性检测来识别T细胞中的CAR结构。经过验证且易于获取的CAR-T细胞扩增及器官分布检测工具，将提升不同CAR结构在临床试验和真实世界研究中的评估能力，从而优化毒性报告体系。此外，亟需发展CAR-T细胞成像技术以评估其迁移特征并识别新的耐药因素。

建立感染并发症标准化报告体系

在CAR-T治疗后急性期及长期随访中，降低感染发生率与严重程度的策略亟待优化。目前尚未见针对特定感染预防方案的前瞻性试验发表。标准化感染报告与预防流程（如美国移植与细胞治疗学会推荐，见附表2）对理解感染流行病学及危险因素至关重要，尤其是在CAR-T疗法与患者特征不断演变的背景下。在缺乏专项感染预防试验的情况下，将不同预防策略整合至主要CAR-T试验中或许是更高效的选择。当前认知缺口包括：抗菌药物预防性使用、免疫球蛋白替代治疗、疫苗接种及风险分层的循证策略。

在临床试验和大型登记研究中建立ICAHT分级，以实现可比性

尽管EHA/EBMT的ICAHT分级为临床试验和登记研究提供了血细胞减少标准化报告框架，但其仍需广泛采用以实现不同CAR-T产品或双特异性抗体等其他免疫效应细胞疗法的毒性可比性。Liang等提出的自动化计算分级方法能简化ICAHT评估流程，减少人工耗时并提升报告一致性。为促进ICAHT分级的临床应用，可开发手机/网页应用工具，或实现电子病历系统中的自动化每日分级。这些工具最终应能比较CAR-T疗法在不同治疗线数（早线vs后线）及非恶性适应症中的ICAHT严重程度。

结论

随着CRS与ICANS这两种典型毒性被充分描述、分级并成为干预试验的研究对象，其管理水平正在稳步提升。随着CAR-T疗法应用扩大及长期生存患者增多，研究焦点已超越CRS/ICANS，转向进一步改善患者预后。本文强调了必须加强对CAR-T受者NRM主要驱动因素——血液毒性、感染及继发恶性肿瘤的认知与报告。最终，强化药物警戒与标准化报告将指导临床试验设计、优化国内外登记研究数据收集，并推动毒性缓解策略研究。通过解析这些毒性的发生机制，医疗从业者将能优化患者预后，确保CAR-T及其他过继性细胞疗法的长期安全性。

参考文献

Rejeski, K., Hill, J.A., Dahiya, S. et al. Noncanonical and mortality-defining toxicities of CAR T cell therapy. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03813-5

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