导读

综合基因组分析已成为晚期实体瘤诊疗的标准手段。ctDNA的基因分析具有微创性和快速周转时间的特点，能够显著提高靶向治疗患者的识别率并改善生存率。然而，ctDNA检测尚未被普遍采用，常作为组织检测的替代方案。ctDNA分析的另一个重要优势是能够捕捉肿瘤内部的时间和空间异质性。然而，关于肿瘤内异质性评估方法及其临床影响的证据仍然有限。GOZILA研究是一项大型全国性前瞻性观察研究，评估基于ctDNA分析的靶向治疗在晚期实体瘤患者中的疗效，并定义生物标志物克隆性对基因组靶向治疗反应结果的影响。本研究旨在为ctDNA在临床实践中的应用提供更明确的指导，特别是在处理亚克隆生物标志物时的决策框架。GOZILA研究对4073 晚期患者进行了分析，24% 患者具有可匹配的靶点。对基于 ctDNA 指导的生物标志物匹配靶向治疗的疗效研究发现：1. 接受可匹配靶向治疗患者OS优于无靶点患者。 2.临床获益患者具有更高的靶向变异的克隆性。 3.由于肿瘤比例的混杂效应，校正肿瘤比例后，获得临床获益的患者其调整血桨拷贝数 (ApCN) 更高，支持ApCN作为评估靶向治疗疗效的重要指标。4.在可推荐靶向治疗的可靶向生物标志物中，MSI 高 (76%) 最常可以使患者使用匹配药物进行治疗。对针对单个生物标志物的疗效进行分类，针对ERBB2扩增和突变的疗法表现出最高的客观缓解率（ORR）（50％）。无进展生存期 (PFS) 在 MSI-H患者治疗中表现最佳（中位数 8.0 个月）。进一步与先前基于组织的研究报告的 ORR 进行了比较发现ctDNA分析指导的治疗方案，其疗效可与传统的基于组织的基因分型媲美，甚至在某些情况下优于后者。

GOZILA研究为ctDNA在临床治疗中的应用提供了强有力的证据。通过ctDNA分析，研究人员发现了多种可靶向的基因突变，并为患者制定了相应的治疗方案。研究显示，接受ctDNA匹配治疗的患者，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有显著延长。特别是在某些高突变负荷（TMB高）或微卫星不稳定性（MSI）高的患者中，靶向治疗的效果更加显著。研究还发现，变异克隆性和校正的血浆拷贝数是治疗效果的有效预测指标，突显了ctDNA在反映肿瘤异质性方面的价值。这项研究为ctDNA在临床实践中的广泛应用奠定了基础，特别是在一线治疗中的应用，预计将进一步提升患者的生存获益（Nat Med. 2025 Jan;31(1):165-175. doi: 10.1038/s41591-024-03244-8）。

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