弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型，具有显著的临床和分子异质性。尽管R-CHOP方案作为一线治疗可使约60%的患者达到缓解，但仍有20%-50%的患者会出现原发性耐药或复发。复发/难治性（R/R）DLBCL预后极差，中位生存期不足12个月。传统挽救治疗方案（如R-ICE）的完全缓解率（CR）仅为24.4%，3年无进展生存率（PFS）为31%，亟需新的治疗策略。

上海交通大学医学院附属瑞金医院开展了一项单中心Ⅱ期GUIDANCE-06研究，旨在评估基于分子分型指导的免疫化疗方案（R-ICE-X）在R/R DLBCL患者中的疗效与安全性，近日发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，通讯作者为赵维莅教授和王黎教授。

研究方法

研究设计：单中心、开放标签、非随机、II期研究（NCT05348213）。

患者分组：根据LymphPlex算法将患者分为7种分子亚型（MCD-like、BN2-like、N1-like、TP53Mut、EZB-like、ST2-like、NOS），并分配相应的靶向药物联合R-ICE方案：

• MCD-like和BN2-like：R-ICE +泽布替尼（BTK抑制剂）

• N1-like和NOS：R-ICE + 来那度胺（免疫调节剂）

• TP53Mut：R-ICE + 地西他滨（去甲基化药物）

• EZB-like：R-ICE + 西达本胺（HDAC抑制剂）

• ST2-like：R-ICE + 托法替尼（JAK抑制剂）

治疗流程：患者接受3个周期的R-ICE-X诱导治疗，缓解者接受自体造血干细胞移植（ASCT）或3个周期的R-ICE-X巩固治疗及来那度胺维持治疗。

主要终点：完全缓解率（CR）。

次要终点：总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性评估。

研究结果

患者特征：共纳入76例患者。中位年龄61岁，72%为III/IV期，84%为中高危IPI评分。其中 74 例按方案完成治疗。

疗效：CR率为56.6%，ORR为76.3%。中位随访19.5个月，2年PFS率为69.3%，2年OS率为88.3%。

亚组疗效：使用 LymphPlex 算法的遗传聚类定义了7个亚组：MCD-like(25%)、BN2-like(20%)、N1-like(5%)、NOS(34%)、TP53Mut(12%)、EZB-like(3%) 和 ST2-like(1%) 亚型。

• R-ICE-泽布替尼组：ORR为79.4%，CR率为53%，2年PFS为70.2%，2年OS为80.3%。

• R-ICE-来那度胺组：ORR为77%，CR率为57%，2年OS率为100%。

• R-ICE-地西他滨组：CR率为67%，2年PFS率为55.6%，2年OS率为77.8%。

• 是否移植：21例 ASCT 受者的2年 PFS 和 OS 率均为90.5%，与非 ASCT 患者相当。

安全性：主要不良事件为血液学毒性，3-4级中性粒细胞减少发生率为30%，血小板减少为25%。非血液学毒性（如肝酶升高、感染）发生率较低且可控，未报告心脏毒性或死亡相关AE。

不良预后因素：D70突变与显著更差的PFS（HR=3.00，P=0.022）和OS（HR=8.06，P=0.003）相关。大包块病灶与疾病进展风险增加相关。

耐药机制相关因素：基因表达层面：PI3K-AKT-mTOR通路激活、MYC/E2F转录因子上调。微环境层面：CD8+ T细胞、CD4+ T细胞及经典激活型巨噬细胞（M1 型）浸润减少。

微环境分型：根据微环境可分为生发中心样型（LME-GC）3 例（6%）；间充质型（LME-ME）16 例（30%）；炎症型（LME-IN） 16 例（30%）；耗竭型（LME-DP） 18 例（34%）。其中间充质型（LME-ME）和炎症型（LME-IN）患者对R-ICE-X反应更佳。

总结

R-ICE-X作为一种基于分子分型的精准治疗方案，在R/R DLBCL中表现出显著的临床疗效和可接受的安全性，为改善患者预后提供了新的选择。

参考文献

Shen, YG., Shi, Q., Tang, W. et al. Genetic subtype-guided immunochemotherapy in relapsed and refractory diffuse large B cell lymphoma: a phase 2 investigator-initiated nonrandomized clinical trial (GUIDANCE-06). Sig Transduct Target Ther 10, 232 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02316-6

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