代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，影响超过30%的成年人。数据显示，全球MASLD患病率在过去30年间大幅上升，从1990–2006年的25.3%增至2016–2019年的38.2%^[1]。2019年，MASLD的全球年发病率达4.9%，而中国为5.07%^[1]。MASLD所带来的公共卫生负担日益加重，成为本届欧洲肝病学会（EASL 2025）大会的关注焦点之一。

为应对MASLD的诊疗挑战，科研界持续探索其发病机制、早期诊断工具以及治疗策略。遗传学研究与新型生物标志物的发现，正为MASLD的精准诊疗打开新局面。

遗传学启示：TM6SF2——从研究热点走向临床应用

MASLD的发生发展受到遗传因素与环境因素的共同影响。其中，多种遗传变异与其易感性和疾病进展密切相关。Patatin样磷脂酶结构域蛋白3 (Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3, PNPLA3)、跨膜6超家族成员2 (Transmembrane 6 superfamily member 2, TM6SF2)、17⁃β 羟基类固醇脱氢酶13 (17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 13, HSD17B13)等基因多态性增加MASLD易感性^[2]。近年来，MASLD的遗传易感性成为研究热点。研究发现，TM6SF2基因E167K变异是MASLD的重要易感因素之一，该变异可通过增强其与PNPLA3的相互作用，抑制多不饱和脂肪酸（PUFA）从甘油三酯向磷脂酰胆碱的转移，进而加剧肝脂肪变性与肝损伤^[3]。2025年发表在《Journal of Clinical and Translational Hepatology》的一项动物实验进一步证实：TM6SF2小肠特异性敲除小鼠显示出更严重的肝脂质积累与炎症反应，提示TM6SF2可能通过“肠-肝轴”影响肠道菌群与代谢物水平，进而加速MASLD的进展^[4]。

在EASL 2025大会上，来自奥地利因斯布鲁克医科大学的研究团队分析了2000–2019年间435例肝移植受者及供者的PNPLA3、HSD17B13和TM6SF2等基因型，旨在评估肝移植受者与供者发生的这些遗传变异对肝移植后脂肪变性、纤维化和生存率的影响。研究结果显示，尽管由PNPLA3、TM6SF2和HSD17B13组成的综合遗传风险评分（野生型得0分，携带一个风险等位基因得1分，携带两个风险等位基因得2分）未达统计学显著，但风险评分较高者在移植后发生脂肪变性的概率更高（图1）^[5]。

图1. 不同综合风险评分下肝移植后脂肪变性发生率对比

另一项来自韩国延世大学医学院的研究^[6]则进一步验证了遗传信息在非侵入性纤维化评分模型中的应用价值，该研究纳入573例经活检确诊的MASLD患者，评估在FIB-4指数、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）、Agile 3+模型中加入PNPLA3与TM6SF2等SNP基因型信息后的诊断表现。

图2. Agile 3+(A)、NFS(B)、FIB-4(C)模型中整合遗传信息前后对晚期纤维化的预测性能

结果显示，整合遗传信息可提高模型净获益，减少“风险不确定区”，提示将基因型纳入风险评分系统，有望为MASLD患者的分层管理与治疗决策提供新思路。

风险识别新利器：无创生物标志物加速MASLD筛查与治疗监测

新型无创评分模型更具前瞻性

EASL 2025大会上公布的一项回顾性研究^[7]纳入了2024年3月至11月在美国6家三级肝病专科中心接受瑞美替罗（Resmetirom）治疗的MASLD患者共424例，旨在比较不同非侵入性检测（Non-Invasive Tests, NITs）工具对中高风险患者的识别能力及其在治疗决策中的实际应用价值。按照AASLD推荐的3个代谢相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH）非侵入性诊断标准进行分层，最终共337例患者纳入NITs分析。患者在接受治疗前均记录了详尽的临床与实验室资料，包括肝活检、瞬时弹性成像（LSM）及多项血清标志物，并应用FIB-4、SAFE、ALADDIN-F2-Lab等评分系统进行风险分级评估。

分析结果显示，FIB-4指数评估为“低风险”的患者占比高达48.8%，明显高于SAFE（13%）和ALADDIN-F2-Lab（12%）。换言之，FIB-4指数可能低估了大量高风险患者，存在“假阴性”隐患，从而延误进一步的诊断和干预时机。相比之下，SAFE与ALADDIN-F2-Lab评分结合常规实验室数据，可更敏锐识别出“隐藏”的中高风险MASLD人群，指导后续是否进行瞬时弹性成像或肝活检。此项研究为临床提供了重要参考：仅依赖FIB-4指数等传统工具，可能会“漏诊”大量具备干预价值的MASLD患者，而新型评分系统有望发挥“早发现、早管理”的关键作用。

表1.  不同NITs工具检测的低风险患者比例

MASLD预测新工具：简便易行的炎症标志物PAR

除传统评分外，炎症相关指标也在MASLD风险预测中显示出巨大潜力。血小板-白蛋白比值（Platelet-to-Albumin Ratio，PAR）作为一种易于获得的无创炎症生物标志物逐渐受到关注。白蛋白是血浆中含量最丰富的蛋白质，它在调节血浆胶体渗透压方面起着关键作用。此外，作为一种有效的抗炎、抗氧化和免疫调节剂，白蛋白发挥着多种动态平衡功能。慢性肝病常常影响白蛋白水平，往往会加速其他并发症的发展，且低白蛋白血症与炎症紧密相关^[8]。

一项基于中国NHANES数据库的横断面研究^[8]中，研究者回顾性分析了2017–2018年间共3,287名受试者的数据。结果显示，其中873人（26.5%）符合MASLD诊断标准，而MASLD患者组的PAR水平明显高于非MASLD组，差异具有统计学意义（P<0.05）。多变量逻辑回归进一步分析显示在调整年龄、性别、种族、吸烟、糖尿病和高血压等混杂因素后，高PAR水平仍是MASLD的独立风险因素（OR=2.58，95% CI: 1.26–5.27，P=0.03）。ROC分析显示，其预测能力良好，AUC高达0.842（95% CI：0.826–0.859）（图3）。

图3.  PAR预测MASLD风险的ROC曲线

新型生物标志物PAR是一个简单实用的临床指标，与人群中MASLD的风险呈正相关，可作为MASLD的独立预测因素，这可能帮助临床医生实施更积极的治疗策略。

疗效评估新探索：NITs与人工智能（AI）组织病理协同发力，推动MASLD新药研发

长期以来，MASLD新药研发受限于缺乏统一、稳定且敏感可靠的疗效评估终点。传统以肝活检组织学评分为主的方案存在观察者间差异大、样本异质性强、安慰剂反应率高等问题，成为阻碍药物开发的关键瓶颈。

EASL 2025公布的一项研究展示了一个创新策略：将传统NITs与AI辅助定量病理工具qFibrosis™联合使用，为疗效评估建立更稳健的“多维度指标体系”。研究纳入HARMONY 2b期研究数据集^[9]，该研究以GLP-1/FGF21双激动剂Efruxifermin （EFX）为研究药物，分别分析第24周和96周时患者的疗效反应，包括：1）两种NITs指标：ELF（增强肝纤维化检测，Enhanced Liver Fibrosis test）绝对变化≥0.5，肝硬度测量变化≥30%；2）中央病理学家评分CPF纤维化分期变化≥1级；3）分类qFibrosis（qF变化≥1期） 和连续qFibrosis（qFc变化≥均值标准误）。

研究人群包括第24周（W24）的104名患者（安慰剂组39名，EFX组65名）和第96周（W96）的76名患者（安慰剂组29名，EFX组47名）。结果表明，若仅依据传统组织学评分，W24和W96时安慰剂组响应率分别为20.5%和41.4%，但加入双NIT标准后降至0%，有效排除“虚假疗效”。EFX治疗组在NIT与AI指标中均展现出高度一致的响应信号，统计学显著性强。通过qF/qFc评估的组织病理学反应与双NIT反应具有更高的一致性，提示该方法可更精准追踪药物引起的真实组织学变化。这些结果表明，将NIT与AI辅助的组织病理学相结合，或单独使用NIT生物标志物策略，均在评估治疗反应方面展现出良好的稳定性和可靠性，随着进一步验证的推进，有望被采纳为替代终点。

表2.  不同组织病理学方法评估的效能

小结

EASL 2025展示的系列前沿成果表明，MASLD的管理正逐步由“粗放式”向“精准化”迈进。从遗传易感机制解析，到无创生物标志物，再到AI辅助的病理量化工具，MASLD的早期筛查、风险识别分层管理及药物疗效评估正不断取得突破，全面推动其精准诊疗体系的建立。TM6SF2及PNPLA3等遗传变异的持续深入挖掘，正在将基础遗传信息向临床风险预测工具转化。SAFE和ALADDIN-F2-Lab等新一代评分工具相较传统FIB-4指数，在识别中高风险患者方面表现更优。PAR作为一种操作简便的炎症相关生物标志物，其与MASLD风险的独立相关性为筛查提供了可能的“最小化路径”。“无创+AI定量组织病理”联合评估策略，为当前MASH新药研发中长期困扰的终点设定问题提供了新的解法。

专家评述

随着MASLD在全球范围内发病率的持续上升，其早期识别与精准干预已成为临床亟待解决的重要课题。EASL 2025大会所展示的多项关于MASLD的最新研究，体现出该领域正快速从基础机制向临床应用转化，从风险识别向疗效评估体系延伸。无论是遗传易感基因在风险分层中的应用，还是多种新型无创评分系统与炎症标志物的验证，都在为MASLD的个体化管理提供更加科学的工具。尤其值得关注的是，从传统组织学评价迈向AI辅助的多维度疗效判定，标志着MASLD新药研发模式的转变，有望破解长期困扰该领域的“终点评价难题”。

可以预见，未来MASLD的研究将继续聚焦于以下几个方向：一是推动多组学数据在风险预测与疾病分类中的融合应用，提升诊断的精度与分层能力；二是构建以真实世界数据为基础的动态随访体系，为临床决策与药物疗效提供更具代表性的证据；三是强化NITs在全病程管理中的嵌入式角色，实现从筛查、监测到疗效评估的一体化闭环。

MASLD的精准诊疗时代正在加速到来。如何将这些前沿研究成果高效、规范地转化为临床实践，将是今后我们共同面临的重要课题，期待更多研究在真实世界环境中的研究，助力MASLD患者实现早识别、早干预、个体化管理。

参考资料：

1.Miao L, Targher G, Byrne CD, Cao YY, Zheng MH: Current status and future trends of the global burden of MASLD. Trends Endocrinol Metab 2024, 35(8):697-707.

2.陈丽 程刘: 代谢功能障碍相关脂肪性肝病的风险因素和发病机制. 临床内科杂志 2025, 42(5):356-360.

3.Sun B, Ding X, Tan J, Zhang J, Chu X, Zhang S, Liu S, Zhao Z, Xuan S, Xin Y et al: TM6SF2 E167K variant decreases PNPLA3-mediated PUFA transfer to promote hepatic steatosis and injury in MASLD. Clin Mol Hepatol 2024, 30(4):863-882.

4.Chen LZ, Wang YR, Zhao ZZ, Zhao SL, Min CC, Xin YN: Intestinal Depletion of TM6SF2 Exacerbates High-fat Diet-induced Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease through the Gut-liver Axis. J Clin Transl Hepatol 2025, 13(6):443-455.

5.Troppmair MR: The impact of donor and recipient HSD17B13, PNPLA3 and TM6SF2 genotype on post transplant fibrosis, steatosis and survival in liver transplant recipients. EASL 2025 FRI-455-YI.

6.Kim DY: Translating genetic information into clinical practice: Improved decision-making in advanced fibrosis assessment. EASL 2025, WED_433-YI.

7.Dunn W ea: Evaluating noninvasive diagnostic pathways for identifying MASH patients eligible for Resmetirom therapy: a real-world cohort analysis. EASL 2025 OS-097.

8.Xie J, He Q, Fisher D, Pronyuk K, Musabaev E, Zhao L: Association of platelet to albumin ratio with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease based on the National Health and Nutrition Survey 2017-2018. Sci Rep 2025, 15(1):10573.

9.Anstee QM ea: Alignment of response assessed by non-invasive fibrosis biomarkers and HistoIndex AI-based qFibrosis histology in metabolic dysfunction associated steatohepatitis (MASH) clinical trials: a new roadmap for robust drug efficacy assessment demonstrated in the HARMONY trial. EASL 2025  OS-096.

 

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