痤疮是常见的好发于毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性损容性皮肤病，其发病机制目前认为与皮脂腺过度分泌、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)、炎症与免疫反应、雄激素等因素相关。痤疮的治疗药物主要针对其中一个或多个因素发挥作用。痤疮有反复发作、慢性病程等特点，而且中重度痤疮可能出现损容性后遗症，甚至对心理健康造成影响。目前临床治疗方法虽然有效，但是可能受到不良反应的限制，同时考虑到微生物耐药性的增加以及维Ａ酸类药物致畸性等问题，需要更安全有效的药物。

外用维Ａ酸类药物曲法罗汀(trifarotene)

外用维Ａ酸类药物是痤疮治疗的主要药物，它可以抑制微粉刺的发展，同时具有抗炎、抗增殖和免疫调节作用,伴随角质形成细胞分化的正常化。维甲酸类化合物还被证明通过对白细胞迁移、Toll样受体和激活蛋白(AP)-1的影响来抑制炎症途径。2019年10月，曲法罗汀首次在美国获得全球批准，用于局部治疗９岁及以上的寻常痤疮患者。外用曲法罗汀是一种第四代选择性维Ａ酸受体(retinoic acid receptor,RAR)-γ 激动剂，对RAR-γ的选择性是RAR-α和RAR-β的20多倍，而RAR-γ是皮肤中最主要的维甲酸受体亚型。曲法罗汀对RAR-γ的强烈选择性使其在低浓度下具有疗效，同时保持较强的皮肤活性，潜在的全身性安全问题可能会因此而减少。曲法罗汀治疗痤疮的确切作用机制尚不清楚，目前认为其通过相关的靶基因的调节，影响表皮分化与增殖、炎症反应、中性粒细胞趋化及T细胞迁移等途径。曲法罗汀能被人肝脏微粒体迅速代谢，但在角质形成细胞中保持稳定,并显示出抗粉刺作用、抗色素活性和抗炎性能。

Blume Peytavi等开展的一项为期52周的前瞻性研究首次评估曲法罗汀的安全性和有效性。研究表明，曲法罗汀对面部和躯干痤疮有效，长期维持安全，局部耐受性和安全性良好，最常见的不良反应是应用部位的瘙痒、轻到中度灼热或刺痛、干燥脱屑、红斑、晒伤等，这些表现都是在治疗区域观察到的。这些局部不良事件大多发生在治疗的前几周，此后消退，且均为轻度或中度。 躯干的局部耐受优于面部，可能与皮肤生理结构相关，背部的表皮比面部厚，且面部皮肤更频繁的暴露在环境刺激中，紫外线、温度、污染等外部触发因素较多。

抗生素类药物

1、外用米诺环素泡沫制剂4％FMX101：　

米诺环素是一种半合成的第二代四环素，一直是中重度痤疮治疗的主要药物，其通过抑制皮脂腺毛囊内痤疮丙酸杆菌的增殖发挥作用，同时具有多种抗炎特性，如抑制T淋巴细胞活化从而抑制T细胞增殖，抑制中性粒细胞趋化等。与第一代四环素相比，米诺环素抗炎特性更强、耐药率低、亲脂性更好。米诺环素的主要作用是与细菌的30S核糖体蛋白亚基结合，抑制tRNA与核糖体复合体的结合，从而干扰蛋白质的合成。它还显示了5-脂氧合酶的抑制作用，这可能与其抗炎作用有关。口服米诺环素最常见的不良反应包括眩晕、恶心、呕吐、皮肤色素沉着以及肝毒性、狼疮样综合征、药物超敏反应综合征、自身免疫性肝炎等，这些不良反应限制了口服米诺环素的应用。

4％FMX101是米诺环素的局部泡沫制剂，专为治疗成人和９岁以上儿童中度至重度痤疮而开发。于2019年10月获得美国食品药品监督管理局批准。4％FMX101含有4％微粉化的米诺环素在亲脂泡沫载体中，这种载体是疏水性的，预计在与皮肤接触时会溶解皮脂，将米诺环素定向输送到目标生物痤疮丙酸杆菌主要居住的毛囊皮脂腺单位，同时将全身暴露降至最低，最大限度地减少因系统使用米诺环素产生的不良反应。

同时，泡沫易于涂抹、吸收更快、更方便。结合国内外的III期临床研究，4％FMX101的有效性、安全性和耐受性都已得到证实，在减少炎症性和非炎症性损害方面，每天应用一次，持续12周，在减少炎症性和非炎症性损害方面，以及在实现更高的治疗成功率方面，FMX101明显比安慰剂有效。4％FMX101起效快，早在治疗第3周，炎性病变数量就显著减少。从三期临床试验的结果来看4％FMX101是安全的，具有良好的耐受性，即使长期使用，极少发生系统性治疗紧急不良事件，大部分是温和的、短暂的。无明显光毒性及光敏性，局部治疗不良反应主要是局部刺激、轻度干燥、红斑、炎症及炎症后色素沉着等。

2、口服四环素类药物萨瑞环素(sarecycline)

萨瑞环素是一种新型、窄谱、四环素类口服抗生素，于2018年在美国FDA获批用于治疗9岁及以上的中度到中度的寻常痤疮。萨瑞环素治疗寻常痤疮的确切机制目前尚不清楚，有研究表明它主要通过抑制微生物大分子DNA和蛋白质的合成发挥作用，而对脂类生物合成、细胞壁合成和RNA合成没有影响。萨瑞环素对肠道革兰氏阴性细菌显示出有限的活性，但对痤疮丙酸杆菌和四环素耐药生物具有很强的活性，对大环内酯类耐药菌以及对甲氧西林敏感和耐药的葡萄球菌同样有效。与传统的四环素相比，萨瑞环素具有一定的优势，它对重要的皮肤软组织病原体具有抗菌活性，对痤疮丙酸杆菌具有靶向活性，也具有抗炎作用，且抗菌谱窄，不易产生耐药性，同时减少了菌群失调、真菌过度生长、阴道念珠菌病等不良事件的发生，且萨瑞环素不易通过血脑屏障。

萨瑞环素已经成功进行了多项I期、II期和III期临床试验。其中Moore等进行的两项相同的多中心、双盲、III期临床试验(SC1401和SC1402)，旨在评估萨瑞环素的疗效和安全性。结果表明，治疗9岁及以上的中度到重度的寻常痤疮患者，在第12周，每天1.5mg/kg的萨瑞环素显著降低了痤疮的严重程度以及炎性和非炎性皮损的数量，且安全性及耐受性良好。治疗期间最常见的不良反应包括恶心、呕吐、头痛、前庭相关不良反应、光毒性、鼻咽炎等，发生率低于1％；胃肠道菌群失调及阴道念珠菌病等不良反应少见。牙齿成熟期在8岁结束，在使用萨瑞环素的临床试验中，没有发现9岁以下受试者牙齿染色的证据。作为SC1401和SC1402研究的延伸，一项III期，多中心，开放标签的40周研究(SC1403)，这项研究表明，即使比推荐的治疗方案服用更长的时间，萨瑞环素也是安全的，耐受性良好的。

局部雄激素受体拮抗剂(clascoterone)

雄激素在痤疮发病中发挥着重要作用，如双氢睾酮(dihydrotestostosterone,DHT)，与角质形成细胞、皮脂腺中丰富的雄激素受体(androgen receptor,AR)结合，从而促进皮脂腺增殖、分泌，还会影响局部炎症反应。雄激素抑制是治疗痤疮的有效策略。一些复方口服避孕药(combined oral contraceptives,COCs)(如诺孕酯/乙炔雌二醇、屈螺酮/乙炔雌二醇等)已获FDA批准用于治疗女性痤疮；这些药物可抑制雄激素生成，从而减少循环雄激素。

螺内酯是一种醛固酮抑制剂和AR阻滞剂，可用于治疗女性痤疮，但螺内酯的药品说明书中未提及痤疮的治疗。COCs和螺内酯均有不良反应，如男性乳房发育、勃起功能障碍和女性化等，因此这些药物不推荐用于男性痤疮患者，并且在妊娠期间禁用。雄激素受体拮抗剂尚未被批准用于男性痤疮的治疗，局部雄激素受体抑制为寻常痤疮提供了一个有吸引力的治疗靶点。

1％clascoterone乳膏(17α丙酸皮质醇)是一种新型局部雄激素受体抑制剂，于2020年8月获美国食品药品监督管理局批准用于治疗12岁及以上患者的痤疮，可用于男性和女性痤疮的局部治疗。Clascoterone是一种C17单酯衍生物的类固醇皮质醇，可以选择性拮抗雄激素活性。虽然clascoterone局部治疗寻常痤疮的确切作用机制尚不清楚，但体外研究表明，其与雄激素，特别是DHT竞争结合雄激素受体，从而抑制痤疮途径的下游信号传导。雄激素反应基因转录的减少抑制皮脂的产生和炎症通路的激活，包括那些参与促炎细胞因子合成的通路。这样，clascoterone靶向不止一个致痤疮通路。Clascoterone靶向给药部位的雄激素受体，并迅速代谢为非活性形式(去氧皮质醇)，从而限制全身活性，该药物的活性高度集中于其局部应用区域。

两项针对1440例患者的III期随机对照临床试验结果显示每天两次使用1％clascoterone乳膏治疗12周后，非炎症性病变计数、炎症性病变计数均出现统计学显着下降。研究者整体评估(IGA)评分至少降低两分。同时clascoterone的安全良好，在为期9个月的中期和长期安全性研究的安全性分析中，大多数治疗相关不良事件均为轻度。

在这项长期研究中，给药部位红斑、鳞屑及干燥、瘙痒是最常见的不良反应。面部和躯干最常见的局部皮肤反应为红斑、鳞屑及干燥、瘙痒，大多数严重程度为痕量/极轻微或轻度。其他极轻微的不良反应包括水肿、毛细血管扩张、皮肤萎缩、刺痛/烧灼感和红纹。有关clascoterone安全性的一些因素仍不清楚。例如，没有关于孕期使用clascoterone来评估与药物相关的孕产妇和胎儿不良结局风险的可用数据；此外，没有关于clascoterone或其代谢物吸收到母乳中以及随后对母乳喂养婴儿的影响的数据。此外，尚未完成药物相互作用研究来评估clascoterone如何影响其他痤疮药物，反之亦然。

其他药物及剂型改良

1、氨苯砜凝胶：　

氨苯砜是一种人工合成的砜类药物，具有抗感染、抗炎及免疫抑制多重效应。其可以干扰二氢叶酸合成发挥抗菌作用，同时通过抑制活性氧的产生；抑制IL-8的产生及炎症部位β2整合素介导的中性粒细胞血管黏附、趋化、脱颗粒；抑制炎症部位白三烯合成；抑制嗜酸性粒细胞过氧化物酶对肥大细胞脱颗粒等方面发挥抗炎和免疫抑制作用。目前氨苯砜治疗痤疮的具体机制尚不明确。口服氨苯砜已证实可有效治疗痤疮。

FDA于2008年批准5％氨苯砜凝胶用于治疗痤疮，2016年2月7.5％氨苯砜凝胶获批用于治疗12岁及以上寻常痤疮患者，于2019年FDA批准扩大适用人群，纳入9~11岁痤疮患者。 一项Ⅳ期临床研究表明7.5％氨苯砜凝胶治疗9~11岁儿童痤疮有效，安全性及耐受性良好。与针对12岁及以上患者进行的随机、双盲III期临床试验(NCT01974141和NCT01974323)结果一致。使用7.5％氨苯砜凝胶治疗12周后，炎症性病变、非炎症性病变较基线均明显减少，并且对女性患者治疗效果更佳。在12周的治疗期间，每日一次使用7.5％氨苯砜凝胶与安慰剂具有相似的局部耐受性等级，常见的不良反应发生在使用部位，多为刺痛/灼烧感、干燥、鳞屑和红斑，长期使用安全性良好，无溶血性贫血或高铁血红蛋白血症等严重不良反应发生。

2、临床研究阶段新药：　

GT20029是一种可降解雄激素受体的新型蛋白水解靶向嵌合凝胶，可以通过诱导降解来调节雄激素受体，目前正在进行安全性、耐受性和药代动力学的受试者研究(NCT05428449)。临床前研究表明，GT20029可通过雄激素受体信号通路阻止毛囊收缩或微型化，并抑制皮脂腺发育和皮脂分泌，从而达到治疗痤疮的目的。ACS40是一种口服选择性脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FASN)抑制剂，FASN是调节脂肪酸从头生成途径中的关键酶，脂肪酸的从头生成对皮脂的产生是必要的，在痤疮的形成过程中皮脂分泌增加，而脂肪酸合成酶抑制剂ASC40可以抑制皮脂的分泌。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验评估ACS40治疗中重度痤疮患者的安全性和有效性(NCT05104125)，这是一种具有潜力的痤疮治疗新方法。SB204是一种4％一氧化氮凝胶。一氧化氮具有免疫调节和抗菌特性，通过氧化机制及其代谢物(例如亚硝酸盐)抑制痤疮丙酸杆菌的生长。SB204除释放一氧化氮外，还作为白介素-1β(IL-1β)和白介素-17(IL-17)拮抗剂，抑制角质的形成以及血管炎症反应的发生，起到抗菌和抗炎作用。一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究(NCT01844752报告称，与安慰剂相比，1％组和4％组的炎症和非炎症病变减少效果显著。据报道，AE的严重程度较轻。一项长期的III期研究(NCT02667444)已经完成，结果正在等待中。

近年来我们对痤疮杆菌在痤疮发病机制中作用的理解发生了改变，认为不是痤疮皮肤杆菌的过度增殖，而是不同痤疮杆菌系统型之间失去平衡，以及皮肤微生物组失调。因此，未来痤疮的治疗方向可能取决于维持及恢复微生物组的平衡，维持皮肤稳态，比如用益生菌补充皮肤微生物群，以达到直接改变皮肤微生物组和免疫反应；应用痤疮丙酸杆菌系统发育型IA1特异性噬菌体侵入细菌细胞，破坏其新陈代谢，导致其裂解；针对致病株，使用微生物组修饰替代疗法；接种针对有毒基因的疫苗等。目前正在进行一项随机、安慰剂对照、剂量探索的I/II期试验(NCT06316297)，研究针对寻常痤疮的mRNA疫苗(ORI-A-ce001)在中重度痤疮成人患者中的有效性、安全性及免疫原性。

3、剂型改良：　

还有一部分药物是对原有药物在剂型上的改良，为了提高药物的稳定性、渗透性，减少对皮肤的刺激和不良反应，除此之外，一些新剂型具有持续释放的特性，从而达到更好的治疗效果以及提高患者的依从性。比如脂质体、类脂囊泡(niosomes)、固体脂质纳米颗粒、纳米乳液、聚合技术、微粉化、微球等制剂新技术的应用，可以克服药物的不稳定性和药物封装效率低等问题，降低药物的刺激性，增加药物的皮肤渗透，控制药物释放，靶向药物运输送，提高药物生物利用度，通过局部应用来控制和治疗痤疮。

小结与展望

近年来，国内外开展大量临床药物研究，并取得了一定成果，但大部分药物试验时间尚短，其安全性及与有效性评价还需要大量的临床研究数据，还有很多的药物处于尚处于研发阶段。寻常痤疮治疗药物的研究将继续发展，以优化痤疮的治疗，不仅要着眼于安全性及有效性,还需要着眼于治疗成本，这样的新疗法有望提高患者依从性。

参考文献：

1.李军友,刘白,吴瑾.痤疮治疗研究进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2025,41(7):533-537.

2.冯睿,蒋娟. 痤疮的抗雄激素治疗进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2022,38(7):483-487.

3.吴东宇,柴旭煜. FDA新批准的痤疮药物及研究进展[J].世界临床药物,2023,44(4):384-396.

4.其他文献略。

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