1 背景

肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠脑相互作用障碍（DGBI），全球约4.1%的人口受其影响。由于持续的胃肠道症状，如腹痛和排便性状改变，IBS会给患者带来显著的心理社会压力和较高的医疗费用。

根据主要肠道功能紊乱类型，IBS可分为腹泻型IBS（IBS-D）、便秘型IBS和混合型IBS。

其中，IBS-D约占所有IBS病例的三分之一，但通常会导致更严重的症状。

IBS-D的治疗可能包括饮食调整、药物治疗、生活方式改变及压力管理。这些治疗主要 

旨在缓解症状并改善生活质量，因目前尚无根治方法。然而，症状复发和/或不同程度的治疗相关副作用导致患者和临床医生产生犹豫和担忧，尤其是在药物治疗方面。各种实践指南支持认知行为疗法的有效性。然而，成本、治疗师数量有限以及围绕心理健康的污名化等障碍限制了其应用。在严重IBS症状情况下，患者似乎更愿意接受较高风险以缓解症状，甚至在假设药物存在1%的中位数突发死亡风险时，仍愿意以99%的治愈概率为代价。能够缓解IBS症状并减轻其社会和经济负担的有效治疗方法仍迫切需要。

    针灸在东亚国家用于治疗DGBI已有超过1000年的历史。然而，针灸在IBS中的疗效仍存在争议。原因可能不仅包括低质量证据，如样本量较小和单中心研究，还包括假针灸组的高反应率。2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）建议在IBS药物疗效评估中采用复合结局指标，旨在建立一个能够反映治疗对所有临床重要症状和体征改善程度的衡量标准。采用该复合结局指标的系统综述发现，药物研究中安慰剂反应率较高，并建议在临床试验中设置至少2周的适应期，每日给药1次或2次以尽量减少安慰剂反应率。

因此，研究者开展了一项针灸治疗IBS的试点研究，以探讨针灸对先前试验方法学缺陷的协议可行性。基于试点研究，本试验（ACTION）旨在评估针灸对主要复合结局的疗效，该结局基于FDA终点指标进行修改，适用于IBS-D患者。

2 材料与方法

2.1. 试验设计

本随机、安慰剂对照、多中心临床试验于2021年5月至2022年8月在中国6家医院招募患者（最后随访日期：2022年12月14日）。研究方案经各研究机构的医学伦理委员会批准。所有患者均签署了书面知情同意书。试验方案此前已发表，更新内容见补充方案。本研究分为三个阶段：2周适应期（第-2周至第0周）、6周治疗期（第1周至第6周）及12周随访期（第7周至第18周）。在2周的适应期（第-2周至第0周）期间，患者通过手机完成每日电子日记，记录每日IBS-D症状。适应期结束后，符合条件的患者通过中央随机化系统随机分配接受针刺或假针刺治疗6周（治疗期，第1周至第6周），随后随访至第18周（随访期，第7周至第18周）。患者需完成为期20周的电子日记。共安排14次随访，分别在第-2、0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16和18周进行，以收集问卷数据、记录不良事件，并记录药物使用情况（如有）（图1）。为最大程度方便患者，第1至8次随访为现场随访，第9至14次随访为在线随访。

图1. 试验时间线。

本研究分为三个阶段：2周的适应期（第-2周至第0周）、6周的治疗期（第1周至第6周）以及12周的随访期（第7周至第18周）。在为期20周的试验期间，共进行了14次访谈，以收集问卷答复、记录 不良事件并确认药物使用情况。在治疗期间，访谈和治疗可安排在同一天以方便患者。为确保结局评估者不知情，若访谈和治疗在同一天进行，访谈将安排在治疗之后。IBS症状包括腹痛、腹胀、排便频率以及每周出现稀便的天数。

2.2. 患者

患者通过转诊、广告和口口相传的方式招募。年龄在18至75岁之间，符合罗马IV标准的IBS-D患者（定义为稀软（糊状）或水样便占排便次数的>25%，而硬便或块状便占<25%）符合入组条件。主要纳入标准为腹泻型粪便形态（布里斯托尔粪便形态量表[BSFS]评分6或7分）持续至少4天，且在2周预试验期内平均腹痛评分≥3分（0至10分数值评分量表[NRS]）。主要排除标准包括炎症性或器质性胃肠道疾病、既往腹部手术史、在过去2周内使用过已知会影响胃肠道症状的药物，或在过去6个月内接受过针灸治疗，以及怀孕或哺乳期状态。年龄超过50岁且在过去2年内未进行过结肠镜检查且结果为阴性的患者也被排除在外。纳入和排除标准的完整列表见补充附录。

2.3. 随机分组与盲法

患者以1:1的比例随机分配至针灸组或假针灸组，由中央基于网络的随机分组系统（REDCap EDC系统）进行分组。中心分层区组随机化方法被采用，区组大小动态设置为4或6。随机序列由未参与试验的生物统计学家生成，并嵌入EDC系统。一旦符合条件的患者被纳入研究，针灸师将自动收到分组信息。患者、结局评估者及统计学家（针灸师除外）均对分组情况不知情。

2.4. 干预措施

针灸策略由针灸领域的资深研究人员制定，并在之前的试点研究中进行了测试。两组患者均接受了为期6周的治疗，每周接受3次治疗（第1至3周），每周接受2次治疗（第4至6周），每次治疗持续30分钟。经过标准化培训并提供针灸操作手册后，具有至少3年临床经验的执业针灸师进行了治疗。两组患者均使用相同的贴敷垫进行治疗，并使用洛哌丁胺（Imodium）作为抢救药物，而其他用于治疗IBS-D的药物则不鼓励使用。

在针灸组中，使用一次性无菌针（长度：25至40毫米；直径：0.30毫米；Hwato品牌）通过贴片在八个固定穴位和一对可选穴位进行刺入。固定穴位（共8个刺激点）包括CV12、CV4、双侧ST25、双侧ST36和双侧ST37。可选的一对穴位（2个刺激点）从三对双侧穴位中选择，基于患者的中医诊断：LR3（用于肝郁脾虚）、SP6（用于脾虚湿阻）或ST44（用于脾胃湿热）。穴位的位置如补充附录（表S1，图S1）所示。所有穴位均以手动方式每10分钟刺激一次，以诱发针周围的沉重感或酸痛感（得气感）。

Figure S1.指压穴位与非穴位的位置。

Table S1.按摩针灸组穴位的位置。

对于假针刺组，使用与真实针具外观相似的钝头假针，置于胶布上，不穿透皮肤。选取了5对固定的非穴位点（共10个刺激点），这些点远离经络或传统穴位。这些非穴位点的位置如补充附录（表S2，图S1）所示。同样，针灸师每10分钟对假针进行几秒钟的操作，但不要求达到得气要求。

Table S2.假针刺组非穴位的分布位置

Figure S1.指压穴位与非穴位的位置。

2.5. 研究结果与评估

主要结局指标为治疗结束时（第6周）达到复合反应的患者比例，定义为与基线相比，平均每日最严重腹痛评分下降≥30%，且在第6周内与基线相比， 至少有1次大便性状为BSFS类型6或7的 天数减少≥50%。最严重腹痛通过11点NRS（0至10分）每日评估过去24小时的疼痛程度。患者每日通过选择最能代表的分类（基于BSFS）记录粪便性状。基线数据基于入组期平均值计算。

次要结局指标包括其他时间点的复合应答率，报告腹痛和粪便性状改善的患者比例（至少占治疗周数的50%），以及基于每周对“过去7天内，您是否获得了足够的IBS症状缓解？”这一问题的回答，报告获得足够缓解的患者比例； 与基线相比的IBS生活质量量表（IBS-QOL）、IBS症状严重程度量表（IBS-SSS；≥50分的减少与临床意义上的改善相关）以及患者健康问卷-9（PHQ-9）的变化；以及腹痛（通过0-10分 NRS量表）、腹部胀气（NRS）、排便频率以及每周腹泻天数（BSFS）的变化。药物使用和不良事件在试验期间被监测并记录。最后一次治疗后，所有患者被要求猜测他们接受了哪种治疗，以测试盲法是否成功。量表的详细信息可在补充协议中查看。

2.6. 统计分析

研究者对两组复合反应率之间不存在差异的零假设进行了检验。基于研究者的试点研究，假设针灸组的复合反应率为45%，假针灸组为27%，每组需要111名患者才能以80%的检验力在α=0.05的水平上检测到18%的差异。为应对20%的脱落率，估计需纳入280名患者。所有统计分析均采用意向性治疗（ITT）人群，双侧显著性水平小于0.05。所有分析均使用SAS 9.4（SAS研究所）和R 4.3.1（统计计算R基金会）软件完成。对于第6周及其他时间点的复合反应率，采用广义线性混合模型，基线值作为协变量，组别和时间作为固定效应，患者作为随机效应，并设置对数 odds 函数作为链接函数。鉴于整个试验中使用药物治疗IBS-D的患者数量较少，药物使用未被设为协变量。复合反应率的缺失数据采用多重插值法进行插补。敏感性分析采用按方案分析。按方案人群的定义如图2所示。对于其他次要结局指标，仅使用现有数据进行了分析。连续变量采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验进行分析。二分类变量采用卡方检验或Fisher’s确切检验进行分析。

3 结果

3.1. 患者特征

2021年5月至2022年8月期间，共筛选了584名患者以确定其符合条件。其中，280名患者被纳入试验并随机分组。意向性治疗（ITT）人群的平均（标准差）年龄为34.0（12.1）岁，其中117名（41.8%）为女性患者。人口统计学信息及其他基线特征在各组间分布均衡（表1）。在本次试验中，38名患者（13.6%）退出研究：4名未接受治疗，27名在治疗期间退出，7名在随访期间退出。共242名患者（针刺组125名，假针刺组117名）完成研究（图2）。

Table 1.意向性治疗组的基线特征。

图2. 试验流程。

* 按方案（PP）人群包括按方案完成治疗和随访且无重大违背的患者，满足以下所有标准：符合纳入标准；完成至少12次治疗；在试验期间未接受可能影响IBS症状的其他治疗或药物；具有良好的依从性。

在试验中，平均治疗次数为13.4次：181名患者（64.6%）接受了15次治疗；214名患者（76.4%）接受了15次治疗；21名患者（14.6%）接受了少于15次治疗；1名患者（0.7%）接受了15次治疗。在试验中，平均治疗次数为13.4次：181名患者（64.6%）接受了15次治疗；214名患者（76.4%）接受了80%或以上的治疗，并被纳入按方案分析（图2）。

图2. 试验流程。

* 按方案（PP）人群包括按方案完成治疗和随访且无重大违背的患者，满足以下所有标准：符合纳入标准；完成至少12次治疗；在试验期间未接受可能影响IBS症状的其他治疗或药物；具有良好的依从性。

3.2. 复合反应率及其组成部分

复合反应的主要结局在针刺组的71名患者中达到（估计反应率为57.9%），而在假针刺组的47名患者中达到（估计反应率为41.4%）（风险比=1.4，p=0.008；表2）。按方案分析也获得了类似结果：针刺组190名患者中64名（58.7%）达到复合反应，假针刺组187名患者中43名（41.0%）达到复合反应（表2）。两组的复合反应率在治疗期间（第1至6周）逐渐改善，但仅针刺组在研究结束时保持相对稳定，除第16周轻微下降至52.89%外（图3，表3）。至第18周结束时，针刺组60.8%的患者和假针刺组37.6%的患者达到了复合反应（P<0.001）。组别与时间之间无交互作用（P=0.41）。

Table 2.主要指标。

图3. 复合反应率及其组成部分

数据以患者百分比形式呈现，误差条表示95%置信区间。

复合反应率定义为报告基线后平均每日最严重腹痛评分下降≥30%且在第6周内 至少有1次大便在布里斯托尔大便分类中为6或7型的天数较基线减少≥50%的 患者比例。所有P值均与假针刺组比较。* P < 0.05，** P < 0.01，*** P < 0.001。

Table 3.二级指标。

治疗后，针刺组每周腹泻天数的平均值从基线时的5.1天降至2.1天，而假针刺组从基线时的5.2天降至2.97天。组间在每周腹泻天数减少方面的显著差异首次出现在第5周，并持续至第18周，仅第14周和第16周除外（表3）。治疗后，针刺组每周最严重腹痛的平均值略微下降至1.88，而假针刺组为2.3，但两组间无显著差异。随访期间，针刺组患者的腹痛持续减轻，并在第18周达到显著的组间差异（p=0.012，表3）。

Table 3.二级指标。

3.3. 其他胃肠道和胃肠道外症状

治疗后，针灸组的IBS-SSS评分平均变化为127.3（112.5-142.1），而假针灸组为89.3（73.1-105.6）（p<0.001）。从第4周开始并贯穿整个试验期间，针灸组的IBS症状严重程度较假针灸组显著降低，第18周时IBS-SSS评分平均差异接近50分（表3）。以IBS-SSS评分降低≥50分作为计算IBS-SSS反应率的阈值，研究者发现针灸组的反应率为83%（76.8-89.2%），分别为83%（76.8%-89.2%）和68.4%（60.6%-76.1%）（组间差异：14.6% [4.7%-24.6%]，p=0.004）。此外，IBS-SSS评分被分类为：≥75为轻度，≥175为中度，≥300为重度IBS症状水平。与假针刺组相比，针刺组更多患者的IBS症状严重程度转变为轻度或无症状（附录图S2，表S3）。

根据IBS-AR量表评估的充分缓解情况，针刺组中61.36%的患者在治疗后达到了充分缓解，显著高于假针刺组（34.96%，p<0.001，表3）。此外，从第2周开始直至随访结束，针刺组报告充分缓解的患者比例始终高于假针刺组。两组在IBS-QOL、PHQ-9、腹胀评分及排便频率的平均变化评估中未发现差异（表3）。

Table 3.二级指标。

Table S2.假针刺组非穴位的分布位置

Table S3.IBS-SSS四个等级的划分标准。

3.4 盲法评估与药物使用

詹姆斯盲法指数（BIs）用于统计学上评估盲法的成功程度。詹姆斯指数计算分配治疗与猜测之间的总体不一致程度，其中指数值为1、0.5和0分别代表盲法、随机猜测和非盲法。若BI置信区间（CI）的上界低于0.5（即CI不包含零值），则研究被视为缺乏盲法。在本试验中，詹姆斯盲法指数为 0.63，95% CI 的上界为 0.68（>0.5），表明两组之间缺乏

足够证据证明存在揭盲（表 S4）。试验中两组使用救援药物或其他 IBS 相关药物的患者数量相似（表 S5）。

Table S4.盲法评估。

Table S5.药物使用情况。

3.5. 安全性

在整个试验期间，针刺组报告了33例（23.4%）不良事件，假针刺组报告了10例（7.2%）不良事件（表S6）。其中，与针刺相关的不良事件主要包括针刺部位周围的出血/血肿（11.3%）和针刺后疼痛（5.7%）。所有不良事件均为轻微且自限性，无需特殊医疗干预。未发生严重不良事件。

Table S6.不良事件。

中西合璧述评

该研究作为一项多中心随机对照试验，它填补了针灸治疗功能性胃肠病的高质量证据空白。

研究采用严谨的RCT设计，中心分层区组随机化、双盲实施（患者和评估者均盲法）、复合主要结局（腹痛减轻≥30%且腹泻天数减少≥50%）以及电子日记记录症状。假针灸组使用钝头针在非穴位点操作，减少安慰剂效应偏差。

主要结果显著：针灸组第6周复合反应率达57.9%，显著高于假针灸组的41.4%，且疗效持续至18周。次要结局中，IBS症状严重度评分（IBS-SSS）改善更明显，且83%的患者症状严重度降至轻度。然而，生活质量（IBS-QOL）和抑郁评分（PHQ-9）组间无差异，可能与基线轻度抑郁相关。安全性良好，仅报告轻中度不良事件，无严重事件。

研究首次在IBS-D中采用FDA推荐的复合结局，提升临床相关性；样本量大（中国6家中心）、随访期长（18周），证实针灸的持久疗效，突破既往小样本研究的局限性。此外，通过James盲法指数验证了双盲成功，减少偏倚。结果支持针灸调节脑-肠轴的机制假说，如通过默认模式网络增强功能连接，与症状改善相关。未来研究可纳入更广泛人群、延长随访，并探索微生物组或神经影像学生物标志物以预测疗效。

本试验为IBS-D提供了安全有效的替代疗法，尤其对一线药物反应不佳者。针灸的持久性（18周疗效维持）和经济性（无高成本药物依赖）可减轻医疗负担。临床实践中，可整合为多模式治疗的一部分。科研方向建议深化机制研究（如自主神经活动变化）和个体化预测模型，推动精准医疗。总体而言，ACTION试验是中医药现代化的重要里程碑，为功能性胃肠病管理注入新证据。

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