CAR-T细胞疗法彻底改变了血液恶性肿瘤的治疗格局，但也常常会引发免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT），这是一种可能危及生命的不良事件，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。这些血细胞减少症会增加严重感染、输血依赖和住院时间延长的风险，从而显著影响患者的发病率和非复发死亡率。

《Haematologica》近日发表综述，详细阐述了ICAHT的频率、病理生理学、临床结局和管理，还探索了减少其发生的潜在策略及对改善患者结局的影响。 

定义

随着CAR-T细胞疗法的广泛应用，也出现了多种毒性，从而凸显了制定标准化分级标准以一致地报告这些效应的必要性。不断发展的标准正在提高毒性报告的准确性，并促进不同研究之间的可靠比较。2019年，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）引入了细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的标准化分级标准，如今已被临床界广泛采用。这些标准提高了报告的一致性，并使得对治疗结果的评估更加精确。

与之类似，血液毒性的定义，尤其是血细胞减少症的定义也在不断发展。尽管临床试验主要遵循不良事件通用术语标准（CTCAE）分类（表1），但该系统并未完全捕捉到CAR-T细胞疗法后出现的独特血细胞减少症模式，且可能与临床结局不相关。真实世界研究也使用了不一致的定义，而对长期和迟发性血细胞减少症的分类尤其不一致。此外，许多关于迟发性细血胞减少症的报告未能考虑疾病复发、后续治疗或死亡等竞争性事件，进一步复杂化了对血细胞减少症数据的解释。

为解决CAR-T后中性粒细胞减少症的变异性问题，欧洲血液学会（EHA）和欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）开发了早期（0-30天）和晚期（30天后）中性粒细胞减少症的共识分级系统（表1）。该系统根据中性粒细胞减少症的深度和持续时间进行分类，并已在多个队列中得到验证，有助于更标准化地管理CAR-T后的血液毒性。为便于实施这一分级系统，Liang等人发表了一个基于R语言的计算框架，可根据连续的中性粒细胞绝对计数自动分类早期和晚期ICAHT分级。

血细胞减少症的发生率和模式

血细胞减少症是CAR-T细胞疗法的常见且重要的副作用，广泛出现在多种CAR-T细胞产品中，包括靶向CD19和BCMA的产品，以及针对多种疾病的试验性产品。然而，由于定义的差异和患者人群的不同，不同研究之间的血细胞减少症发生率比较较为复杂。在关键临床试验中，任何时间点的≥3级中性粒细胞减少症和≥3级血小板减少症的发生率分别为13%-90%和9%-60%（图1A、B）。回顾性观察研究中也观察到了类似的发生率。

由于上述定义的不一致性，为长期血细胞减少症的跨研究解读带来挑战性。在报告T细胞输注后1个月血细胞减少症的关键试验中，≥3级中性粒细胞减少症的发生率为13%-40%，血小板减少症为4%-32%（图1C、D）。长期≥3级血细胞减少症的发生率相对较低，约为5%，尽管可用数据有限。Rejeski等人识别了CAR-T细胞疗法后中性粒细胞恢复的三种不同模式：短暂的、快速恢复的血细胞减少症（“快速型[quick]”）、双相或复发性血细胞减少症（“间歇型[intermittent]”）以及与更高发病率和死亡率相关的“再生障碍型(aplastic)”形式（表1）。

在接受CAR-T治疗的LBCL患者中，约40%的患者发生短暂的、快速恢复的中性粒细胞减少症，另有40%的患者出现间歇型模式；剩余的20%的患者进展为更严重的再生障碍型形式，这种形式由于其长期病程和显著增加的并发症风险，给临床带来了最大的挑战。值得注意的是，这些模式仅适用于中性粒细胞减少症，而血小板减少症和贫血的轨迹不同，通常在第1个月末出现迟发性最低值。

在急性髓系白血病中，大多数CAR-T细胞设计为靶向髓系细胞，可导致预期的髓系细胞减少，并需要通过异体干细胞移植（SCT）进行巩固。例如，在一项对47名急性髓系白血病患者进行的CLL1靶向CAR-T细胞治疗的最新研究中，所有患者都发生粒细胞减少症，其中46名患者出现3/4级表现。此外43名患者出现贫血，44名患者出现血小板减少症，表明在髓系疾病背景下，血液毒性确实是一个突出且预期的并发症。关于实体瘤中CAR-T细胞疗法相关的血液毒性发生率和性质的数据有限。在神经母细胞瘤患者中，GD2 CAR-T细胞与显著的血液毒性有关，主要是由于清淋化疗，而GD2 CAR-T细胞疗法本身进一步加剧了这种毒性。值得注意的是，所有接受治疗的患者都发生这些不良事件。同样，在最近一项针对肉瘤的HER-2 CAR-T细胞疗法试验中，14名接受输注的患者中有11人发生3/4级中性粒细胞减少症。

早期和晚期ICAHT的临床意义

早期和晚期血细胞减少症均会影响接受CAR-T细胞疗法患者的发病率和死亡率，尤其是通过影响严重感染并发症的风险（图2）。

在CAR-T细胞输注后的前10天内，大多数患者会出现预期的中性粒细胞减少症，这主要是由于清淋化疗方案导致的。清淋方案通常包括连续3天给予氟达拉滨（25-30 mg/m²）和环磷酰胺（250-500 mg/m²），或者给予苯达莫司汀（90 mg/m²，连续2天），从而导致显著的血细胞免疫抑制。该时期同样也是免疫毒性（例如CRS或ICANS）的阶段，可能需要使用免疫抑制剂，如大剂量皮质类固醇或抗炎药物。事实上，大多数感染发生在这种复合免疫抑制期间，其中细菌感染是主要亚型。

尽管大多数患者最初表现出血细胞毒性，但最低点的持续时间决定了中性粒细胞恢复的表型（例如快速恢复、间歇性恢复或再生障碍性恢复）以及随后发生严重感染的风险。在一项包含大量复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的研究中，中性粒细胞短暂恢复后又出现第二次或多次下降（“间歇性”表型）的患者，感染率相对较低，且生存结局良好。而表现为单相且持续重度中性粒细胞减少症（“再生障碍性”表型）的患者感染率高，治疗结果不佳；这种持续的血细胞免疫抑制容易导致细菌感染，这在CAR-T细胞疗法的早期阶段（30天内）尤为突出。

尽管CAR-T细胞疗法后真菌感染的总体发生率较低，但严重的骨髓发育不全可能会促进侵袭性真菌病的发展，包括曲霉菌、镰刀菌或毛霉菌感染，这些感染在免疫抑制的CAR-T细胞受者中会导致更高的死亡率。值得注意的是，“再生障碍性”患者（对应于3/4级早期ICAHT）的非复发死亡率要高得多，这是CAR-T细胞疗法最严重的并发症。

重要的是，近期的研究报告强调，CAR-T细胞疗法后非复发死亡率的主要决定因素是感染，而非典型的免疫相关毒性。此外，早期的血液毒性还会导致初始住院时间延长，因为患者在住院期间需要接受生长因子支持或输血，尤其是在没有血细胞计数恢复或同时伴有感染并发症的情况下。

晚期细胞减少症（第30天以后）表现为持续的骨髓发育不全（无前期计数恢复）或在短暂计数恢复后复发的血细胞减少症。前者可能特别具有临床挑战性，因为它们是早期ICAHT的延续，通常对多种治疗方案无效，且感染风险高。另一方面，后者通常在临床上较为良性，可以通过生长因子支持或采取观察等待的方法来管理。值得注意的是，血小板减少症可能呈现延迟的轨迹，其最低点通常出现在CAR-T细胞输注后的第二个月。晚期ICAHT的临床意义与由于输血支持或延迟感染并发症而增加的医疗资源利用有关。持续低血细胞计数可能是疾病复发或进展的先兆，尤其是在有基础骨髓疾病的患者中。由于临床试验通常会将特定的血细胞减少症阈值作为研究排除标准，因此在CAR-T细胞疗法后进展的血细胞减少症患者可能也不适用于潜在有效的复发后治疗。

任何新发或不明原因的血细胞减少症的最重要的鉴别诊断，或许应该是继发性髓系恶性肿瘤，这在CAR-T细胞疗法的背景下日益受到关注。因此，建议对这些患者进行密切的血细胞计数随访，并在多系血细胞减少症持续较长时间时通过骨髓检查排除髓系肿瘤。

与CAR-T后血细胞减少症相关的风险因素

CAR-T细后发生血细胞减少症的风险可以大致分为治疗相关、患者相关、疾病相关和CAR-T细胞相关的特点（表2）。

每位患者在接受CAR-T治疗时都有其独特的既往接受骨髓毒性治疗史（包括化疗、免疫调节剂以及造血干细胞移植）。在CAR-T细胞制备期间，为了控制肿瘤生长而给予的桥接治疗可能会影响输注前的造血功能，并与随后血细胞减少症的发生以及对生长因子支持的需求有关。综合来看，骨髓功能的程度（通过基线血细胞减少症反映）似乎是发生CAR-T细胞后血细胞减少症的一个特别强的风险因素。

其他需要考虑的患者相关特征包括全身炎症的基础状态——通过血清C反应蛋白、白细胞介素-6或铁蛋白水平升高来反映。还需要更多的研究工作来阐明克隆性造血的可能潜力在CAR-T细胞受者中的作用。然而，Hamilton等人的初步研究发现，即使考虑到年龄和既往治疗暴露，与克隆性造血的可能潜力相关的典型基因发生广泛克隆扩增的患者，其中性粒细胞计数恢复减少。当患者出现高疾病负担（例如血清乳酸脱氢酶迅速上升或非常高）时，临床医生应高度警惕CAR-T细胞相关免疫毒性，包括ICAHT，这在以下情况时尤其重要：怀疑淋巴瘤患者存在潜在骨髓浸润，和/或多发性骨髓瘤（MM）或B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）患者骨髓疾病负担增加（例如，原始细胞比例增加）。事实上，在B细胞前体ALL的儿童和成人患者中，骨髓原始细胞比例较高与ICAHT的严重程度相关。

总体而言，由于报告、患者人群和研究设计的异质性，比较不同疾病实体中血细胞减少症的发生率较为困难。然而，最近一项应用标准化ICAHT分级框架的分析表明，套细胞淋巴瘤患者表现出最广泛的血细胞减少症（3级以上：28%），其次为大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者（3级以上：23%）和MM患者（3级以上：15%）。

重要的是，基线高炎症状态和受损的造血储备已纳入一个称为CAR-HEMATOTOX的风险分层工具中，该工具通常在清淋前（通常是第-5天）进行评估。该评分已与广泛的血细胞减少症、增加的医疗资源利用、感染并发症以及广泛疾病指征（包括LBCL、套细胞淋巴瘤和MM）中的非复发死亡率相关。值得注意的是，该评分还在不同的疾病环境中对生存进行了分层，突出了全身炎症在CAR-T细胞受者中的预后重要性。一个改编版本的评分用骨髓疾病负担替换铁蛋白，已开发用于B细胞前体ALL的儿童和成人患者并进行了验证。

此外，最初设计用于评估接受异基因SCT患者的内皮功能障碍和预测生存的内皮激活和应激指数（Endothelial Activation and Stress Index，EASIX）评分，在接受CD19 CAR-T治疗的患者中也显示出预测CRS、ICANS和生存的效用。最近，在接受idecabtagene vicleucel治疗的MM患者中分析了EASIX与ICAHT之间的关联，揭示了与CAR-T后重度血细胞减少症相关，进一步支持了内皮激活可能在ICAHT中起作用的观念。

就与CAR-T细胞产品本身相关的因素而言，携带CD28z的CAR-T细胞（例如，axicabtagene ciloleucel和brexucabtagene autoleucel）与41BBz CAR-T细胞（例如，tisagenlecleucel和lisocabtagene maraleucel）相比，已被证明与长期血细胞减少症有关。一方面，这可能反映出清淋剂量的一般差异（通常axicabtagene ciloleucel的环磷酰胺剂量更高）。另一种解释与CAR-T重度毒性（尤其是CD28z CAR-T细胞产品相关的CRS严重程度增加）的不同发生率有关。事实上，CRS相关的炎症模式也与长期血细胞减少症相关，包括全身白细胞介素-6、白细胞介素-18和干扰素-γ的峰值升高；该结果与以往研究表明干扰素-γ可以损害造血干细胞的自我更新并改变其分化方向一致。

此外，CRS或ICANS的管理通常涉及使用大剂量皮质类固醇和免疫抑制剂，如anakinra。在这个脆弱阶段，患者还可能接受潜在的骨髓毒性联合药物，包括抗感染药物，如β-内酰胺类抗生素或复方新诺明。一些最近的报告暗示了具有T细胞受体限制的寡克隆（CAR）T细胞群的扩增——这种机制也在严重的再生障碍性贫血和T细胞大颗粒淋巴细胞白血病中被描述为血细胞减少症的原因。例如，Strati等人发现，患有长期血细胞减少症的CAR-T细胞受者中，克隆扩增的CX3CR1^high细胞毒性T细胞表达高水平的干扰素-γ。其他需要考虑的早期ICAHT的潜在鉴别诊断包括病毒感染、脓毒症、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症以及基础疾病的复发。

ICAHT的病理生理学

上述讨论的众多风险因素表明，ICAHT的潜在机制不太可能仅与单一因素相关，相反，CAR-T治疗后血细胞减少症的病因应理解为多因素的，这些机制已在之前的综述中被广泛总结。简而言之，慢性系统性炎症的基础状态以及CAR-T细胞向骨髓迁移所触发的超炎症反应，均可导致细胞因子和趋化因子在造血干细胞附近分泌，从而影响造血祖细胞的自我更新潜力和分化能力。此外，许多患者在接受CAR-T治疗之前，由于既往接受过化疗以及与年龄相关的改变，其造血储备已经受损，可能会影响对炎症介导的压力的易感性。最后，深度耗竭B细胞的CAR-T细胞会导致T细胞和B细胞的失衡，倾向于寡克隆T细胞的扩增。

重要的是，基于在CAR-T治疗前基线时以及治疗后第一个月收集的患者血清的蛋白质组学分析，观察到不同ICAHT表型之间存在差异。再生障碍性表型组显示出与内皮功能障碍、炎症细胞因子、巨噬细胞激活以及T细胞抑制相关的标记物水平高于非再生障碍性表型组。深入理解ICAHT的基础机制，可能为研究针对性干预措施提供基础，例如使用干扰素中和抗体（如emapalumab）来潜在减轻CAR-T相关毒性。但目前还无法确定这种方法是否能有效减少CRS或缓解血液毒性，正在进行的临床试验结果（NCT06550141）令人期待。

未来的研究工作应专注于建立能够充分反映CAR-T相关血细胞减少症独特特征的临床前模型。一个具有重要临床意义的紧迫问题在于，了解骨髓内的炎症相关变化是否真正由CAR-T细胞本身诱导且可逆，或者它们是否更根本地代表患者预先存在的造血干细胞和祖细胞库内的固定属性。

清淋和CAR-T细胞输注前的考虑因素

在许多CAR-T治疗中心，患者在接受清淋化疗前通常会对其基线骨髓储备和炎症状态进行标准评估。最近引入并广泛使用的CAR-HEMATOTOX评分系统通过评估这些参数，能够早期识别发展为ICAHT的高危患者。在这种情况下，可以采取积极措施来降低风险。其中一种方法是在CAR-T细胞输注后的+2天开始给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），这种早期干预旨在支持骨髓恢复，并减少发生重度中性粒细胞减少症的可能性。另一种方法是基于对清淋方案的调整。例如，与传统的氟达拉滨和环磷酰胺组合相比，可以使用苯达莫司汀，因其在某些情况下显示出较少的骨髓抑制作用，可能会降低易感患者发生ICAHT的风险。

此外，对于处于高风险的患者，可以在开始CAR-T治疗之前考虑进行干细胞采集，即收集和储存造血干细胞，以备患者出现长期骨髓抑制或衰竭时使用。然而该策略存在物流挑战，因其需要一个特定且及时的采集过程，并非所有患者都有资格或能够接受这一程序。由于该策略所需的治疗人数尚不清楚，其健康经济学意义也需要考虑。同时采集 T 细胞（用于 CAR-T 细胞生产）和干细胞（用于备份）是否可行仍有待研究，但初步数据表明，可在 G-CSF 治疗的 MM 患者中实现。

尽管如此，所有这些策略的实施需要仔细评估每例患者的总体状况，包括耐受拟定干预措施的能力以及在其疾病和治疗时间线背景下干细胞采集的可行性。。

ICAHT的管理

目前尚无专门针对ICAHT治疗策略的前瞻性或随机临床试验，目前的建议主要基于专家意见。

早期血细胞减少症通常会自行缓解，因此采取观望态度是合理的。但持续性3/4级早期ICAHT是重大临床挑战，需要升级治疗干预措施。

感染预防和管理

早期和持续性晚期ICAHT患者均面临较高的感染风险，需要全面的抗感染预防措施。ASTCT最近发布了针对这类患者的详细管理指导，相关建议包括使用预防性抗生素、抗真菌药和抗病毒药物，具体方案需根据机构协议调整，并结合患者特定风险因素和当地流行病学情况。定期监测感染也至关重要，如果怀疑感染，应立即启动感染性疾病检查，并根据需要使用广谱抗生素进行治疗。

输血支持

一项对法国DESCRIPTOR注册中心的671名侵袭性淋巴瘤患者进行的最新研究显示，在CAR-T细胞输注后，超过半数患者至少需要一次输血。具体而言，345名患者（51.4%）接受了红细胞输注，280名患者（41.7%）需要血小板输注。CAR-T细胞输注后的第一个月内输血需求最为集中，共有359名患者（53.5%）在此期间至少接受了一次输注。输血通常根据患者的血细胞计数来决定，重要的是，红细胞和血小板需要进行辐照处理，部分原因在于患者此前接受过氟达拉滨治疗，这会增加输血相关移植物抗宿主病的风险（表3）。

对于红细胞输注，对于血流动力学稳定的患者，通常采用7-8 g/dL的血红蛋白阈值；而对于患有心血管疾病的患者，可能需要更高的8 g/dL阈值。对于血小板计数≤10×10⁹/L的患者，或者有活动性出血、发热或进行性感染治疗的患者（其阈值提高到≤20×10⁹/L），应给予血小板浓缩物输注。这些输血阈值主要基于干细胞移植（SCT）文献的证据，因为针对CAR-T治疗的特定数据相对较少。

除了满足即时输血需求外，还应关注接受多次红细胞输注的患者可能出现的铁过载问题。应考虑使用铁螯合治疗，以防止铁诱导的器官损伤，特别是在需要长期输血支持的患者中。

粒细胞集落刺激因子

在CAR-T治疗后，通常会使用G-CSF来缩短中性粒细胞减少症的持续时间并降低感染风险，然而在这种情况下使用G-CSF需要谨慎考虑。Bindal等人的一项小型回顾性研究发现，在CAR-T细胞输注后30天内使用G-CSF与较差的无进展生存期和总生存期相关。然而，这些结果更可能是由于潜在的中性粒细胞减少症，而非G-CSF本身的使用，因为在这些情况下，G-CSF的使用是反应性的，而非预防性的。

G-CSF给药的时机是另一个重要因素。先前的研究曾提出担忧，早期使用G-CSF可能会增加发生高级别CRS的风险。然而最近的证据表明，早期G-CSF注射可以是安全的，并不一定加重CRS的严重程度。例如，一项包括197名在CAR-T细胞输注前接受预防性G-CSF或聚乙二醇化G-CSF的患者的回顾性试验显示，从1级CRS进展到更高级别的CRS并没有显著增加。此外还观察到了一些获益，例如中性粒细胞恢复更快，抗生素使用时间更短。

Ma等人发现，在接受G-CSF治疗和未接受G-CSF治疗的患者之间，CRS的严重程度没有显著差异。然而，在接受累计剂量超过1500微克的G-CSF或暴露于G-CSF治疗超过5天的患者中，CRS的发生率有所增加。表明尽管G-CSF可能有益，但其使用应仔细监测，以避免潜在的并发症。

在CAR-T治疗后出现长期中性粒细胞减少症的患者通常会长期接受G-CSF治疗，有时甚至长达数周至数月。目前尚无确切数据表明，如果在7-10天内未观察到反应，是否可以停用G-CSF。对于即使在最初没有反应的情况下是否继续使用G-CSF，也没有广泛的共识，考虑到延迟性中性粒细胞恢复的可能性，该决定应根据每位患者的反应和整体临床状况来调整，并考虑到长期使用可能导致持续性血小板减少症。

皮质类固醇

基于ICAHT的病理生理学，糖皮质激素可能通过抑制过度的T细胞介导的免疫反应、减少自身抗体的产生以及促进骨髓造血来发挥作用。对于长期血液学毒性，特别是在CAR-T治疗后的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，低剂量口服泼尼松（0.5 mg/kg/天）可作为治疗选择，尽管证据仍然非常有限。在Wang等人的一项小型研究中，17名最初对皮质类固醇有反应的患者中有6名在停用皮质类固醇后血细胞计数下降。重新使用皮质类固醇后，血细胞计数有所改善，表明在G-CSF失败时，这些药物在管理晚期ICAHT方面是有效的。

血小板生成素受体激动剂

CAR-T治疗后的血小板减少症可能严重且持续时间较长，通常需要反复进行血小板输注，特别是在“再生障碍性”表型的患者中。这些患者的出血发生情况被低估，应在前瞻性临床试验中进一步评估。血小板生成素受体激动剂（如艾曲波帕和罗米司亭）是CAR-T细胞治疗后持续性血小板减少症患者的潜在治疗选择，因为它们可以刺激血小板生成，可能减少输注依赖；它们也被认为可以促进中性粒细胞计数的恢复。尽管几项回顾性研究显示这些药物有良好的反应，但尚未进行前瞻性随机试验来验证这些发现，而且这些回顾性研究普遍缺乏采用观察等待方法的对照组。

迄今为止最大的一项研究中，42名因CAR-T治疗后持续性、高级别白细胞减少症和/或血小板减少症而接受艾曲波帕治疗的患者显示出令人鼓舞的结果，其中94%的患者在180天内从血细胞减少症中恢复。西班牙一个研究小组的多中心回顾性分析报告称，在CAR-T细胞输注后≥30天仍依赖血小板输注的38名患者中，76.3%（29名患者）在接受中位数为32天的艾曲波帕治疗后实现脱离血小板输注。此外，分别有82.6%的重度中性粒细胞减少症患者和82.9%依赖红细胞输注的患者在中位数为22天和29天后恢复。这两项研究均发现艾曲波帕耐受性良好，未观察到重大毒性，表明这种治疗选择对于管理CAR-T治疗后的细胞减少症是有效的。然而尚不清楚如果没有使用血小板生成素受体激动剂，血小板恢复的自然过程会是什么样的，需要进一步研究来确认这些药物的长期安全性和有效性。

造血干细胞增强（boost）

自体干细胞增强

对于G-CSF难治性和持续性ICAHT的患者，自体干细胞增强正作为一种有前景的治疗选择崭露头角。对于那些有预先收集的干细胞可供使用的患者，这种方法尤其有价值。然而一项大型全球调查显示，即使在有自体干细胞移植（SCT）既往史的患者中，干细胞增强在不到30%的患者中可用，或者根本不可用（61%的调查回应者）。

在靶向CD19和B细胞成熟抗原的CAR-T治疗的背景下，来自多中心、回顾性研究的数据显示，自体干细胞增强可以带来快速且显著的血液学恢复。使用的CD34+细胞的中位剂量范围为2.75×10⁶至6.75×10⁶/kg，尽管ICAHT治疗的最佳剂量仍然未知。值得注意的是，接受干细胞增强的患者中有70%至100%实现中性粒细胞的完全恢复；在许多情况下，血小板也得到了恢复。这些反应通常在输注后7至21天内发生，且该程序总体上是安全的，无需进行预处理。有报道称，在增强后，仅有一名患者出现第二次CRS。虽然这种策略在MM患者中得到了应用，因为常规收集干细胞，但对于其他疾病的患者来说这种策略不太可行。主要挑战包括预先储存的自体干细胞的可用性，以及干细胞产品中可能存在的、尚未得到证实的肿瘤细胞污染风险。

异基因干细胞移植

在自体干细胞不可用的情况下，可以考虑进行异基因SCT，尽管这种选择通常用于已经用尽了其他治疗选择且病情不危重的患者。主要涉及急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的报告显示，异基因SCT可以是安全的，且没有移植物抗宿主病的显著发生率。然而由于这些患者的病情严重，其中许多人无法接受这种治疗选择。

双特异性抗体的血液毒性

血液毒性在CAR-T治疗中是公认的并发症，但在接受双特异性抗体（BsAb）治疗的患者中，这种毒性也越来越受到关注。目前，ICAHT这一术语专门用于描述CAR-T治疗背景下的血液毒性。由于ICAHT分级尚未广泛应用于BsAb，因此很难确定这种治疗方式中血液毒性的临床意义。目前使用的CTCAE分级依赖于低于特定阈值的一次性测量，可能会高估血细胞减少症的临床影响。

BsAb通过将T细胞上的CD3与恶性细胞上的肿瘤相关抗原桥接起来，在各种血液恶性肿瘤中显示出显著的疗效，但其使用也伴随着相当比例的血液学毒性。总体而言，在接受CD20xCD3双特异性T细胞接合治疗的患者中，约有25%出现3级中性粒细胞减少症，2%至14%的淋巴瘤患者出现3级血小板减少症。在MM患者中，BsAb相关的骨髓毒性比在淋巴瘤背景下观察到的要大得多，40%-60%的MM患者出现重度中性粒细胞减少症，20%出现重度血小板减少症。BsAb相关的血液学毒性可能表现为重度且持续的血细胞减少症，这些血细胞减少症可能对传统的支持性措施（如G-CSF给药）产生耐药性。虽然BsAb相关血液学毒性的潜在病理生理学尚未完全明确，但人们认为它涉及持续的T细胞激活和细胞因子释放，导致骨髓抑制。对于接受BsAb治疗的患者，管理血液学毒性可能存在挑战，特别是由于缺乏关于有效治疗方法的数据以及这些患者大多经过多次治疗，其中许多人还接受过CAR-T细胞治疗。与CAR-T不同，BsAb治疗可以暂停或在较长时间内进行，从而减少这些毒性。与CAR-T治疗中自体干细胞增强在减轻ICAHT方面显示出潜力不同，该策略尚未在BsAb治疗环境中得到验证。因此，需要进一步研究以了解BsAb相关ICAHT的真实临床意义，并制定基于证据的管理指南，旨在在保持这些药物治疗效果的同时，尽量减少血液毒性。

总结与未来展望

血液毒性，特别是ICAHT，在CAR-T治疗中是重大挑战，影响患者的短期和长期预后。血细胞减少症的发生率和严重程度受到CAR-T细胞产品类型、疾病负担和预处理方案等因素的影响。虽然短暂的血细胞减少症很常见，但持续性和双相形式的学细胞减少症可带来更大风险，包括危及生命的感染、输血依赖和非复发死亡率的增加。早期识别、标准化分级和个体化管理策略对于减轻这些毒性至关重要。深入理解不同血液毒性表现背后的机制，对于开发下一代治疗策略至关重要。

ICAHT的治疗是多方面的，包括支持治疗，如G-CSF、血小板和红细胞输注，以及关于使用皮质类固醇和血小板生成素受体激动剂的新兴证据；当有可用时，干细胞增强通常是效果最好的选择。治疗选择应根据每个患者的情况、对先前治疗的反应以及资源的可用性来量身定制。此外，感染预防是这些患者护理的一个关键组成部分。随着CAR-T扩展到恶性肿瘤和非恶性疾病的新适应症，持续的研究对于完善策略、优化方案以及最终改善患者的生存率和生活质量至关重要。

参考文献

Beyar-Katz O, Rejeski K, Shouval R. Immune effector cell-associated hematotoxicity: mechanisms, clinical manifestations, and management strategies. Haematologica 2025;110(6):1254-1268; https://doi.org/10.3324/haematol.2024.286027.

Tags： 免疫效应细胞相关血液毒性的机制、临床表现和管理策略