引言

你是否曾经在体检时，对着那张小小的血常规（Complete Blood Count, CBC）报告单感到困惑？红细胞、白细胞、血小板……这些数字的升降，像一个个神秘的代码，预示着我们身体的健康状态。然而，这仅仅是冰山一角。这些我们所熟知的血细胞，都只是生命舞台上的“演员”，而在幕后，真正掌控一切的“导演”——造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs），长期以来一直隐藏在神秘的面纱之后。

我们体内的所有血细胞，无论是负责输送氧气的红细胞，还是捍卫我们健康的免疫细胞，都源自于这个共同的祖先。它们主要“居住”在我们骨髓的深处，像一个精密而繁忙的工厂，终其一生为我们生产和补充血液。想要一探究竟？传统的方法是进行骨髓穿刺——一种侵入性强、过程痛苦的检查。这使得我们对健康人群中造血干细胞的“正常”状态知之甚少，更不用说利用它来精准诊断疾病了。

然而，6月27日一项发表在《Nature Medicine》上的重磅研究“A reference model of circulating hematopoietic stem cells across the lifespan with applications to diagnostics”，为我们打开了一扇前所未有的窗户。研究团队成功绘制出了一幅横跨整个生命周期的、高分辨率的人类循环造血干细胞“活地图”。这不仅让我们首次看清了血液“司令部”的内部运作，更展示了仅凭一管血，就有可能诊断如骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS）这类复杂血液肿瘤的惊人潜力。

血液里的“隐形司令官”：你所不知道的干细胞江湖

想象一下，我们身体的血液系统是一个庞大的“王国”，而骨髓就是这个王国的“首都”。绝大多数的造血干细胞和祖细胞（Hematopoietic Stem and Progenitor Cells, HSPCs）都驻扎在这里。但总有那么一小部分“精英部队”会离开首都，进入血液循环，在全身巡逻。这些在血液中流动的“司令官”们，我们称之为循环造血干祖细胞（circulating HSPCs, cHSPCs）。它们数量极其稀少，如同大海捞针，长期以来，对其进行系统性研究几乎是不可能的。

但现在，时代不同了。研究人员利用了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）。这项技术有多厉害？打个比方，传统的测序技术就像把各种水果（细胞）扔进榨汁机，最后得到一杯混合果汁（平均信号），你很难分清里面到底有什么。而单细胞测序，则是让你能够品尝到每一颗草莓、每一瓣橘子的独特风味，精确了解每一个细胞的“内心世界”和“工作状态”。

研究团队招募了148位年龄从23岁到91岁不等的健康志愿者，抽取了他们的外周血。通过分离和富集技术，他们捕获了这些珍贵的cHSPCs，并对超过62万个单个细胞进行了深度测序。海量的数据汇集在一起，经过复杂的生物信息学分析，一幅前所未有的cHSPC“星图”诞生了。

这幅“星图”以一种名为UMAP的可视化方式呈现，不同的细胞群像星系一样聚集在一起，泾渭分明。研究人员在图中清晰地标注出了各个“星球”的身份：

位于星图顶端的是拥有无限潜能的“女王”——造血干细胞 (HSCs)；紧随其后的是可以向多个方向分化的“将军”——多能祖细胞 (MPPs)；还有负责生产淋巴细胞、作为免疫大军源头的“文官”系统——淋巴系共同祖细胞 (CLPs)；以及负责生产红细胞、粒细胞、血小板，维持血液基本功能的“武将”系统——髓系、红系、巨核系等祖细胞 (MEBEMPs)。

更重要的是，研究人员还识别出了调控这些细胞命运转变的关键“开关”——转录因子。例如，HLF和GATA3等基因在最原始的HSCs中高度表达，随着细胞开始分化，它们的表达就如潮水般退去。而在分化的岔路口，不同的转录因子组合则像交通信号灯一样，指挥着细胞走向淋巴系或髓系的截然不同的道路。这幅地图不仅描绘了细胞的“身份”，更揭示了它们从“起源”到“宿命”的完整动态路径，为我们理解血液生成提供了一个无可比拟的参考框架。

“正常”的我们，为何如此不同？——个体差异的惊人画卷

有了这幅“正常人”的血液干细胞地图，一个惊人的事实也浮出水面：所谓的“正常”，其实是一个范围极广、充满了个性化差异的动态谱系。

研究人员发现，在健康人群中，不同cHSPC亚群的相对丰度存在巨大的个体差异。举个例子，最核心的造血干细胞（HSCs）在CD34+细胞群体中平均占比约为2.4%，但其标准差高达1.0%。而作为淋巴细胞重要来源的普通淋巴样祖细胞-中期（CLP-M），平均占比为12.6%，标准差更是达到了惊人的6.8%！这意味着，你和我，虽然都是健康人，但我们血液“司令部”的内部兵力部署可能天差地别。

这种差异是随机的吗？并非如此。研究人员对20位志愿者进行了一年后的追踪采样，发现每个人的cHSPC组成谱系都非常稳定，就像一种独特的“血液指纹”。你的“指纹”可能偏向于产生更多的淋巴细胞，而他的则可能更侧重于髓系细胞的生成。

基于这种巨大的个体差异，研究人员将所有健康人分成了六种主要的“原型”（archetypes）。有的属于“淋巴细胞丰富型”，他们的血液循环中富含各类淋巴系祖细胞；而另一些人则属于“淋巴细胞耗竭型”，同时伴随着更高比例的原始干细胞。这种分类并非纸上谈兵，它与我们熟悉的临床指标息息相关。

研究数据显示，一个人循环中淋巴系祖细胞（CLPs）的频率，与他血常规报告中成熟淋巴细胞的百分比呈现出显著的正相关（P < 0.01）。这意味着，干细胞层面的“生产倾向”，确实转化为了最终的“产品数量”。更有趣的是，在男性中，淋巴系祖细胞的减少与一个名为“红细胞分布宽度”（Red Blood Cell Distribution Width, RDW）的指标升高显著相关（P < 0.01）。RDW升高通常被认为是红细胞大小不均一的标志，与衰老和多种疾病风险有关。这一发现，首次将血液干细胞层面的变化与这个经典的临床指标联系在了一起，暗示了两者背后可能存在共同的生物学机制。

岁月与性别，如何在我们的血液中刻下印记？

时间是把无情的刻刀，它不仅在我们的容颜上留下痕迹，更在我们看不见的血液深处，悄然改变着一切。这幅“活地图”为我们揭示了衰老和性别是如何重塑我们的造血系统的。

一个最引人注目的发现是“衰老的性别差异”。研究人员比较了不同年龄段个体的cHSPC组成，发现在男性中，从50岁以下到60岁以上，其体内的髓系祖细胞（MEBEMPs）与淋巴系祖细胞（CLPs）的比例出现了显著的“髓系偏向性”增长。简单来说，老年男性的造血系统似乎更倾向于生产髓系细胞（如粒细胞），而牺牲了淋巴细胞（免疫细胞）的产出。然而，这种现象在女性中并不显著。这或许可以从一个全新的角度解释为何男性和女性在衰老过程中，免疫功能和某些血液疾病的易感性存在差异。

衰老的印记不仅体现在细胞数量上，更深刻地烙印在基因表达的分子层面。研究人员发现了一个与衰老相关的“分子标签”——LMNA基因特征。以Lamin-A（LMNA）基因为代表的一组基因，在淋巴系祖细胞中的表达水平会随着年龄的增长而显著升高。Lamin-A是一种构成细胞核骨架的关键蛋白，它的异常与多种早衰综合征有关。如今，在健康的衰老过程中，我们同样在造血系统的源头看到了它的变化，这无疑为理解免疫衰老（immunosenescence）提供了新的线索。

更进一步，研究人员还探索了一个更为精细和巧妙的概念——分化“同步性”。细胞从干细胞状态走向分化，需要精确地关闭“干性”程序（以AVP基因为代表），同时开启“分化”程序（以GATA1基因为代表）。这个过程的协调性如何？研究人员设计了一个“同步分数”（sync-score）来量化这种协调性。

他们发现，不同个体间的“同步分数”差异很大。有些人的分化过程像一首节奏精准的交响乐，关闭干性与开启分化配合得天衣无缝。而另一些人则显得“节奏紊乱”，GATA1的启动要么过早，要么滞后于AVP的关闭。这种分子层面的“节奏感”，竟然也与现实的生理指标紧密相连。在男性中，“同步分数”与红细胞数量呈正相关，与红细胞平均体积（Mean Corpuscular Volume, MCV）呈负相关（P < 0.01）。这意味着，分化节奏更“精准”的人，往往拥有更多、更小的红细胞。这为我们理解与年龄相关的贫血（如大细胞性贫血）的发生机制，提供了一个全新的、从干细胞调控节奏出发的视角。

一管血，看穿癌症？——当“生命蓝图”遇上疾病诊断

如果说以上发现是对生命奥秘的探索，那么接下来，这项研究则向我们展示了其转化为临床应用的巨大潜力。研究的核心目标之一，就是利用这幅健康的“生命蓝图”作为标尺，去识别和诊断疾病，特别是骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS）。

MDS是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，常被称为“骨髓衰竭”或“白血病前期”。它的诊断金标准，至今仍是痛苦的骨髓穿刺活检，通过显微镜观察细胞形态、进行流式细胞术和染色体分析。这种方法不仅给患者带来巨大痛苦，且不适合频繁进行，难以动态监控病情变化。

研究团队将他们的目光投向了73位患有MDS或不明原因血细胞减少症（cytopenia）的患者。他们同样采集了这些患者的外周血，用同样的方法分析了他们的cHSPC组成，然后将其与148位健康人构成的“正常参考模型”进行比对。

结果令人振奋。

首先，绝大多数MDS患者的cHSPC组成都显示出与健康人截然不同的“异常模式”。研究人员根据这些异常模式，将患者分成了不同的亚型：第1组（GRP1）与健康人相似；第2组（GRP2）表现为淋巴系祖细胞（CLP）异常增高；第3组（GRP3）表现为粒-单系祖细胞（GMP）异常增高；第4.1组和第4.2组则分别表现为早期髓系祖细胞（BEMP）和更原始的干/祖细胞（HSC/MPP）异常增高。

这些基于外周血干细胞的分子分型，远比传统的形态学观察更为客观和精细。更重要的是，这种异常组成与疾病的遗传学基础高度相关。研究发现，携带染色体拷贝数变异（Copy Number Variations, CNVs）——MDS中一种常见的遗传学异常——的患者，绝大多数都富集在异常的第2-4组中（P < 0.004）。这证明了外周血的细胞组成异常，确实反映了骨髓中恶性克隆的内在生物学特征。

有了这些信息，研究人员构建了一个基于机器学习的MDS诊断分类器。他们将所有能从外周血中获取的信息——cHSPC组成、关键基因的表达特征、基因突变信息（如最大变异等位基因频率, VAF）、以及常规的血常规指标——全部整合在一起，训练计算机去“学习”如何区分MDS患者和非MDS的血细胞减少症患者。

这个智能诊断模型的表现如何？堪称惊艳。 在一项包含48个样本的测试中，其区分MDS与血细胞减少症的准确性指标（曲线下面积, AUC）达到了0.93。在另一个包含25个样本的独立验证队列中，AUC值更是高达0.97！这意味着该模型拥有极高的灵敏度和特异性，能够非常准确地从一群血常规异常的患者中，“揪出”真正的MDS患者。

更令人难以置信的是，这项技术甚至有望替代骨髓穿刺中最关键的一项指标——原始细胞计数。 在MDS中，骨髓中原始细胞（blasts）的比例是判断疾病严重程度和预后的核心金标准。研究人员发现，在患者外周血中，一种特定状态的细胞——“类CLP-E细胞”（CLP-E-like state）——的频率，与骨髓中原始细胞的百分比呈现出惊人的强相关性（相关系数r = 0.73, P = 3 x 10⁻⁵）。

这意味着，未来医生或许不再需要“刺骨”求证，仅通过分析外周血中这类特殊细胞的多少，就能八九不离十地估算出患者骨髓中癌细胞的比例。这对于疾病的无创诊断、风险分层和治疗反应监测，无疑是一场革命性的突破。研究展示的两个案例研究更是生动地说明了这一点：一位MDS患者的疾病进展过程，和另一位del(5q) MDS患者在接受靶向药治疗后病情缓解的过程，其血液中的cHSPC克隆动态变化都被清晰地捕捉和量化了。

不止于此：这幅血液“活地图”将带我们走向何方？

这项研究的意义，远不止于为MDS提供一种新的诊断工具。它为我们呈现的，是一套全新的研究范式，一个理解人类健康与疾病的强大“镜头”。

这幅横跨生命周期的循环造血干细胞“活地图”，如同谷歌地图之于地理探索，首次为血液学研究和临床实践提供了一个动态、高分辨率、可量化的参考标准。过去，我们对血液系统的理解，多依赖于终末端的成熟细胞，或是来自骨髓的静态“快照”。而现在，我们可以通过观察外周血中这些稀有的“司令官”，实时、无创地窥探整个造血系统的“健康状况”和“生产策略”。

未来，这幅“活地图”将引领我们走向何方？

首先是个性化健康评估：我们不再满足于“正常/异常”的二元论。通过比对这个参考模型，每个人都可以获得一份专属的、定量的血液干细胞“体检报告”，了解自己独特的造血模式，评估与年龄和性别相匹配的健康状态。

其次是疾病的极早期预警：许多血液肿瘤在发病前都经历了一个漫长的“癌前病变”阶段，如意义不明的克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）。利用这幅地图，我们有望在临床症状出现之前，就捕捉到干细胞层面的微小异常，实现疾病的极早期筛查和干预。

再者是无创的疾病全程管理：对于已确诊的患者，医生可以通过定期抽血，动态监测其cHSPC的变化，精确评估治疗效果，及时发现复发迹象，真正实现对肿瘤的“全程、无创”管理。

最后是解锁更多生命密码：这项研究所揭示的衰老、性别与造血系统的深刻关联，为我们理解免疫衰老、自身免疫病、甚至心血管疾病等多种与年龄相关的健康问题，提供了全新的研究方向。

当然，从一项突破性的研究到成为广泛应用的临床标准，还有很长的路要走。这项技术需要在更多样化的人群中进行验证，其流程也需要进一步标准化和自动化。但无论如何，这扇通往血液王国“司令部”的大门已经被推开。我们手中的那一管血，蕴含的生命信息，远比我们想象的要丰富得多。或许在不远的将来，当我们再次拿到体检报告时，上面不仅有红细胞和白细胞的计数，更有一份关于我们生命本源——造血干细胞的深度解读，它将更早、更准地为我们的健康保驾护航。

参考文献

Furer N, Rappoport N, Milman O, Tavor S, Lifshitz A, Bercovich A, Ben-Kiki O, Danin A, Kedmi M, Shipony Z, Lipson D, Meiri E, Yanai G, Shapira S, Arber N, Berdichevsky S, Tyner J, Joshi S, Landau D, Ganesan S, Dusaj N, Chamely P, Kaushansky N, Chapal-Ilani N, Shamir R, Tanay A, Shlush L. A reference model of circulating hematopoietic stem cells across the lifespan with applications to diagnostics. Nat Med. 2025 Jun 27. doi: 10.1038/s41591-025-03716-5. Epub ahead of print. PMID: 40579545.

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