剖宫产术作为一种常见的外科手术，在全球范围内被广泛应用。在加拿大，剖宫产率从1997年的18.7%逐渐上升至2020年的31%，呈现出显著的增长趋势，增长幅度达到了66%。目前，脊髓麻醉联合鞘内注射吗啡及多模式镇痛策略已成为剖宫产术的首选麻醉技术。鞘内注射吗啡因其相较于肠外阿片类药物能够提供持久的疼痛缓解且副作用较少，常被推荐用于剖宫产术后疼痛管理。然而，鞘内注射阿片类药物并非没有弊端，其副作用包括恶心、呕吐、瘙痒，以及可能的镇静和呼吸抑制等。此外，无防腐剂吗啡供应的日益减少，使得以吗啡作为首选药物提供剖宫产术后镇痛的实践面临着一定的挑战，因此，探索其他替代方案显得尤为必要。相比之下，尽管关于鞘内注射氢吗啡酮的文献资料相对有限，但其在慢性疼痛管理领域，如癌性疼痛、顽固性非恶性疼痛和复杂性区域疼痛综合征等方面已有应用，并且也被提议用于妇科手术后急性疼痛的管理。氢吗啡酮具有较为理想的药代动力学特性，其较高的脂溶性使其起效速度比吗啡更快，并且作为一种强效μ阿片受体激动剂，其药效学特性与吗啡相似，这使其成为剖宫产术后镇痛的一个潜在的合理替代选择。尽管如此，现有的实践指南仍然倾向于推荐鞘内注射吗啡，这可能主要是由于关于氢吗啡酮的研究相对较少。近期的研究结果显示，在剖宫产术后24小时内，并未发现吗啡在疼痛缓解方面优于氢吗啡酮。这一发现提示氢吗啡酮可能是吗啡的一个合理替代品，值得进一步深入研究。此前尚未有专门设计的研究来评估鞘内注射氢吗啡酮在剖宫产术后疼痛缓解方面是否不劣于吗啡。因此，本研究提出假设：当与标准化的多模式疼痛管理联合使用时，等效剂量的氢吗啡酮在剖宫产术后最初24小时内提供的疼痛缓解效果不劣于吗啡。

研究背景

脊髓麻醉联合鞘内注射吗啡通常是择期剖宫产术的首选麻醉方式。然而，由于副作用以及药物短缺等问题，促使研究人员开始探索鞘内注射氢吗啡酮作为一种替代方案。既往的研究已经确定了两种阿片类药物用于剖宫产术后镇痛对90%患者有效的剂量（ED90），但未能证明吗啡优于氢吗啡酮。尽管如此，氢吗啡酮的非劣效性尚未得到明确证实。

研究方法

本项研究为一项非劣效性随机盲法临床试验，共纳入126名在脊髓麻醉下接受择期剖宫产术的患者，随机分配接受吗啡150 µg或氢吗啡酮75 µg（ED90）。主要结局指标为剖宫产术后最初24小时内平均数字评分量表（NRS）疼痛评分（0-10）的组间差异，预设的非劣效性界值为1。该24小时NRS疼痛评分是指在剖宫产术后24小时访谈时获得的一个单一数值，基于参与者对该时间段内整体疼痛体验的回忆。次要结局指标包括每6小时的NRS疼痛评分差异、24小时累计阿片类药物消耗量、首次请求阿片类药物的时间、通过产科恢复质量评分-11（ObsQoR-11）测量的恢复质量、为处理副作用而进行干预的频率以及Apgar评分。

研究结果

在218名潜在纳入患者中，共有92名被认为不符合条件（见图1）。最终，126名患者接受了随机分组，每组分配63名参与者。值得注意的是，10名研究参与者因方案偏离被排除，因此纳入分析的共有116名患者——吗啡组60名，氢吗啡酮组56名。

图1. 研究流程

两组在患者人口统计学和临床特征方面无显著差异（见表1）。在剖宫产术后24小时，参与者根据对该时间段内整体疼痛的回忆给出一个单一的NRS疼痛评分；随后计算这些报告的NRS疼痛评分的平均值（标准差SD），氢吗啡酮组为3.6（1.5），吗啡组为4.0（1.7）。组间差异为-0.46（95%置信区间CI, -1.0 至 0.1, P = .12），如表2所示。该统计分析确立了鞘内注射氢吗啡酮相对于吗啡的非劣效性（见图2）。值得注意的是，随后为确定鞘内注射氢吗啡酮相对于吗啡的优效性进行的评估未产生统计学显著差异（P = .12）。

表1.患者一般情况

表2. 术后24小时疼痛评分

图2. 24小时患者平均疼痛评分（NRS 0-10）的组间差异

每个评估时间点静息和运动时平均疼痛评分的次要结局指标分别如图3A和图3B所示。在静息疼痛评分方面，所有时间点均无显著差异（见表3）。然而，在运动时的平均疼痛评分方面，有两个时间点出现了统计学显著差异，且方向不同。在剖宫产术后6小时，氢吗啡酮组的运动疼痛评分显著较低（P = .02）。相反，在18小时时间点，氢吗啡酮组的疼痛评分显著较高（P = .01）（见表3）。

图3. 剖宫产术后前24小时休息时和运动时的疼痛评分

表3. 剖宫产术后每6小时的平均疼痛评分（休息和运动）

在24小时口服吗啡（mg）消耗量方面未发现差异。此外，在116名患者中，有75名（64.7%）未接受任何阿片类药物：其中38/75名（50.7%）在吗啡组，37/75名在氢吗啡酮组（49.3%）。

需要治疗阿片类药物相关副作用的患者比例和方差的比较未显示任何显著差异。需要干预阿片类药物相关瘙痒的患者比例在吗啡组为0.316（方差0.216），在氢吗啡酮组为0.321（方差0.218）（P = .96）。关于阿片类药物相关恶心呕吐，需要干预的患者比例在吗啡组为0.333（方差0.222），在氢吗啡酮组为0.393（方差0.238）（P = .51）。在每个指定时间点监测了呼吸频率和血氧饱和度。如上所述，这些时间点每隔6小时一次。在恢复质量方面，中位ObsQoR-11评分的评估未发现显著差异（吗啡组87分 vs 氢吗啡酮组90分，P = .51）。此外，患者使用1-5分的数字Likert量表对其接受的总体护理满意度进行了评分。

研究结论

鞘内注射时，当使用先前确定的两种阿片类药物的ED90剂量（吗啡：150 µg vs 氢吗啡酮：75 µg）时，氢吗啡酮在择期剖宫产术后镇痛方面不劣于吗啡；氢吗啡酮能提供有效的镇痛效果，可能是吗啡的合适替代药物。

产麻新谭·点评

本项盲法、随机对照、非劣效性试验发现，在剖宫产术后最初24小时内，鞘内注射75 μg氢吗啡酮在平均24小时NRS疼痛评分方面不劣于150 μg吗啡，当作为多模式镇痛方案的一部分使用时，在阿片类药物消耗量和副作用方面也是如此。选择患者报告的24小时期间平均NRS疼痛评分的差异作为主要结局指标，是因为感知疼痛被认为是患者导向的结局指标。替代结局指标，如阿片类药物消耗量，受多种变量影响，包括护理和处方实践以及文化差异，因此不一定反映患者的不适经历。

在剖宫产术后最初24小时内每6小时时间间隔的疼痛评分分析显示，所有时间点的静息疼痛评分均无显著差异。相比之下，在4个时间点中有2个在运动时疼痛评分（NRS-M）方面显示出显著差异。氢吗啡酮组在6小时时NRS-M较低，而在18小时时NRS-M较高。尽管相关研究较少，但之前的一项回顾性研究估计氢吗啡酮（60 μg）的镇痛持续时间约为14小时，而吗啡（200 μg）为17小时。这种持续时间稍短的解释依赖于这两种长效阿片类药物的药代动力学特性。氢吗啡酮亲脂性更高，与吗啡相比导致其在脑脊液中的滞留减少。虽然这可能表明氢吗啡酮的作用时间不如吗啡长，但也可能意味着其起效更快、镇痛强度更高，这在剖宫产术后最初6小时内较低的NRS-M中得到了体现。这些发现的临床重要性仍有待确定。

在本研究中，虽然发现氢吗啡酮在18小时时的NRS-M显著较高，但两组报告的NRS-M均相对较低且令人满意，总体趋势在24小时内呈上升趋势。有趣的是，在24小时时间点，两组干预组的运动时疼痛评分相同，这表明此时镇痛效果可能与多模式镇痛方案有关。

尽管本研究未发现需要治疗的副作用（如恶心、呕吐、瘙痒或镇静和呼吸抑制）存在显著差异，但重要的是要考虑吗啡和氢吗啡酮的不良反应风险与作用持续时间之间的相互作用。

本研究存在几个局限性。首先，承认主要结局指标（患者自我报告的24小时疼痛评分）可能存在回忆偏倚。尽管如此，患者在入组时已明确告知了主要目标。此外，未选择经过验证的总体健康评分作为主要结局指标，例如产科恢复质量-11（Obs-QoR11）。该问卷是评估剖宫产术后恢复情况的经过验证的指标，评估了多个指标，包括寒战、头晕、活动能力、母乳喂养、个人卫生和自我控制感。在研究启动时，根据ObsQoR-11区分恢复良好与恢复不良的界值尚未明确确定。在研究开始数据收集后，ObsQoR-11工具进行了轻微修改，将中度和重度疼痛合并为一个项目（ObsQoR-10）；然而，决定继续使用ObsQoR-11以保持内部有效性。Obs-QoR11显示治疗组之间的恢复评分无显著差异。

此外，排除了III级肥胖的受试者，限制了数据的普适性。更重要的是，排除了有慢性疼痛史和在妊娠期使用阿片类药物的受试者。由于产科队列中阿片类药物使用的发生率较低，因此纳入他们很可能导致检验效能不足而无法得出结论；然而，这种排除可能限制了普适性，并错失了研究一个重要人群的机会。

总之，本项RCT研究了鞘内注射氢吗啡酮在剖宫产术后镇痛方面与吗啡相比的非劣效性。研究结果支持在此临床场景下，作为脊髓麻醉和多模式镇痛方案的一部分，使用75 μg氢吗啡酮作为150 μg吗啡的替代方案。建议在吗啡因短缺无法使用、患者对吗啡过敏或既往对吗啡有显著副作用（如瘙痒或恶心）时考虑使用氢吗啡酮。需要进一步研究来考察鞘内注射氢吗啡酮相对于吗啡的优效性，特别是在患有阿片类药物使用障碍的患者中。

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