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急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是成年人中最常见的急性白血病,其主要特征为异常髓系白细胞的快速增殖,进而干扰正常造血功能。阿糖胞苷(Cytarabine, AraC)是AML化疗的核心药物,临床应用已逾55年。该药常与蒽环类药物如柔红霉素(Daunorubicin)联合使用,构成经典的“7+3”诱导缓解(remission induction)方案,即标准剂量阿糖胞苷连续输注7天,前3天同时给予柔红霉素。该方案可使50–70%的初治患者实现完全缓解(complete remission),但缓解通常难以持久。为降低复发风险,临床多采用高剂量阿糖胞苷(High-Dose Cytarabine, HIDAC)进行巩固治疗(consolidation)1。
尽管高剂量阿糖胞苷可显著提高AML患者的无病生存期,其神经毒性,尤其是小脑共济失调(cerebellar ataxia),严重限制了其广泛应用。该药的神经致毒机制长期未明,已有研究提示阿糖胞苷可能通过干扰主动DNA去甲基化(active DNA demethylation),在神经元增强子(enhancer)区域引发基因组损伤2,3。
近日,美国国立卫生研究院癌症研究所(NIH/NCI)André Nussenzweig实验室在Nature发表题为Mechanism of cytarabine-induced neurotoxicity的研究论文,系统揭示了阿糖胞苷诱导神经毒性的分子机制。研究发现,阿糖胞苷可在主动DNA去甲基化过程中掺入小脑浦肯野(Purkinje )细胞一类高表达基因的基因体(gene body)区域,引发DNA双链断裂(DSBs),从而导致这些与运动协调(motor coordination)密切相关的基因表达显著下调,最终诱发小脑功能障碍。此外,该研究还指出另一种抗代谢类化疗药物吉西他滨(Gemcitabine, dFdC)可能有望作为AML 化疗的替代方案。
研究首先通过CRISPR干扰(CRISPR interference)筛选发现,敲降与DNA甲基化及去甲基化相关基因DNMT1、TDG和UHRF1,可显著增强神经元对阿糖胞苷的耐受性。进一步研究表明,阿糖胞苷可诱导神经元产生DNA损伤信号γH2AX及DNA 双链断裂,这一损伤依赖于TET/ TDG介导的主动去甲基化过程,并通过经典非同源末端连接(canonical-NHEJ)通路修复,这一非精确修复方式进一步导致染色体易位(chromosome translocations)和缺失(deletions)。体内实验显示,高剂量阿糖胞苷主要在小脑Purkinje细胞中诱发显著的γH2AX信号。作者通过流式分选获得Purkinje细胞并进行RNA-seq分析后发现,多个与运动协调及小脑共济失调相关的基因表达显著下调。这些易受损基因通常高度表达、染色质开放,富含开放染色质标记 H3K27ac,且其基因体区域在成年小鼠中仍持续发生主动 DNA去甲基化。这些表观遗传特征促使阿糖胞苷掺入此类基因的基因体区域,从而引发大量 DNA 双链断裂,进一步揭示了它们对阿糖胞苷高度敏感的分子基础。
为寻找具有替代潜力的药物,作者比较了另一结构类似的化疗药物吉西他滨,尽管吉西他滨也可引发TDG依赖的DNA单链断裂(SSBs),但由于其更易被DNA连接酶复合物XRCC1-LIG3修复,极少进展为双链断裂,因此对神经元毒性较低。体外重建的碱基切除修复(base excision repair)实验进一步验证了阿糖胞苷掺入后难以被高效连接,导致修复过程中断,最终形成DNA双链断裂。
总体而言,该研究结合遗传筛选、小鼠模型和体外生化实验,系统阐述了阿糖胞苷诱发小脑共济失调等神经毒性的分子机制,为开发低毒 AML 化疗策略提供了理论基础。
Nussenzweig 实验室博士后刘家程博士与前成员王东鹏博士(现中国科学院生物物理研究所研究员)为本论文的共同第一作者。实验室成员陈传远博士、Elsa Callen博士和赵永革博士,中国科学院分子细胞卓越创新中心孟飞龙研究员、吴薇研究员及其团队成员尚雅芳博士、博士研究生宋亚伟,以及约翰霍普金斯大学Yuan He教授,为本研究提供了重要帮助和支持。
王东鹏课题组主要致力于解析DNA损伤修复和表观遗传调控之间的互作,及其神经系统分化发育、可塑性及神经退行性疾病中对基因表达和细胞命运的调控作用。欢迎感兴趣的博士后加入。
详情见:http://ibp.cas.cn/rc/wdp/202411/t20241107_7435525.html
1.Mayer, R. J. et al. Intensive Postremission Chemotherapy in Adults with Acute Myeloid-Leukemia. New Engl J Med331, 896-903 (1994). https://doi.org:Doi 10.1056/Nejm199410063311402
2.Wu, W. et al. Neuronal enhancers are hotspots for DNA single-strand break repair. Nature593, 440-444 (2021). https://doi.org:10.1038/s41586-021-03468-5
3.Wang, D. P. et al. Active DNA demethylation promotes cell fate specification and the DNA damage response. Science378, 983-989 (2022). https://doi.org:10.1126/science.add9838
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