AML

急性髓系白血病 (AML) 是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，主要影响老年人，但不适合接受强化标准化疗序贯巩固治疗的患者预后欠佳。近年来，AML领域取得了重大进展，开发了新的抗白血病方法，包括专门为不适合强化疗的患者开发的低强度治疗。由于不适合强化疗AML的可用选择越来越多，为每例患者选择最佳治疗也至关重要，并且更具挑战性，因此需要准确的患者评估来指导决策。但目前对于如何评估患者的fitness状态尚未达成共识，最初为此开发的可用工具在新治疗选择的背景下可能并不充分。

《Blood Reviews》近日发表综述，描述了目前不适合强化疗的 AML 患者的管理，旨在强调目前的挑战，并提出准确选择治疗的可能策略。

不适合强化疗患者的管理现状

Fitness评估、当前状态和挑战

随着治疗选择的增加，平衡治疗相关毒性与预期获益之间的关系逐渐变得至关重要，这一过程旨在确定在众多可用的治疗方案中，哪一种更适合特定的临床情境。然而，尽管人们已经认识到这种评估过程的重要性，但尚未将其转化为广泛采用的指南。此外，目前对于如何衡量fitness以及如何将其转化为实际的临床建议，仍未达成共识。

最近，代表欧洲白血病网络（ELN）的国际专家小组发布了关于AML患者fitness的建议，旨在为fitness/unfitness的一般定义提供工具，并识别和分类有助于其定义的个体因素。

数十年来，强化疗是唯一有价值的治疗选择，“fit”曾被视为启动治愈性治疗方案的绿灯，而“unfit”则自动意味着接受姑息治疗。然而如今，不同的fitness水平对应着不同的治疗强度，因此患者应被视为“适合”某种特定的治疗策略。现有治疗方案的不同强度强调了识别超出传统“fit”“unfit”和“frail”类别的额外fitness水平的必要性。因此，患者应基于临床fitness和生物学因素被认定为“适合”某种特定治疗策略的条件，并且需要对治疗方案进行明确的解释，并提供替代方案，以支持更合适的“最佳治疗方式”。

老年患者长期预后不佳与疾病本身（例如生物学）和患者自身（例如临床）特征有关。一方面，老年患者的AML具有更多不良的细胞遗传学特征，例如染色体不平衡易位、异常核型和分子异常。另一方面，更高的合并症负担、较低的体能状态（PS）甚至仅仅是高龄本身，都可解释老年个体对积极治疗的耐受性降低。

尽管从理论上讲，年龄可以作为功能储备的替代指标，但需要指出的是，确定一个绝对的年龄阈值来识别老年/ unfitness可能是武断的，因为许多人在高龄时仍处于良好的一般健康状况。确实，高龄与预后不良的关联在存在其他风险因素（如体能状态差）的患者中更为明显。在更大程度上，较低的体能状态意味着对积极治疗的耐受性降低，无论年龄如何。然而，体能状态评估存在关键的内在局限性，包括其主观性，正如部分体能状态差的患者在没有经历明显毒性的情况下实现并维持无病状态（尽管很少）。因此，正如年龄一样，体能状态作为单一参数也不足以评估fitness状态。

在评估fitness时，既往病史也需要考虑在内。共存的医疗状况可能会因抗白血病治疗而加重，可能导致严重的副作用甚至早期死亡。这在老年人群中可能尤其重要，因为他们通常会受到多种合并症的影响。已设计出多种评分系统来衡量合并症负担，包括Charlson合并症指数（CCI），该工具不仅旨在列出每位患者的合并症，还旨在量化其严重程度。然而，单个因素重度合并症（最终为中度CCI）可能导致治疗后早期死亡并不少见；相比之下，有多个因素轻度合并症（因此CCI更高）的患者仍然可能在没有重大并发症的情况下实现完全缓解。因此，客观化合并症状态不一定能反映fitness水平。

鉴于单一因素对患者fitness状态的影响存在不确定性，日常临床实践中通常采用多种多参数工具（也称为“fitness评分”），例如综合老年评估（CGA）专门针对老年人检查健康相关因素（如合并症、身体和认知功能）。在血液系统恶性肿瘤患者中进行的几项研究表明，CGA可以在那些表面上符合强化疗资格的患者中发现frailness。然而，由于CGA最初并非为评估fitness水平而设计，其适用性受到限制，因其没有提供关于如何根据fitness状态调整治疗强度的明确信息。除了CGA外，还常用一些更“纯粹”的fitness评分，其中所谓的Ferrara标准（SIE/SIES/GITMO共识标准）结合了年龄、合并症和PS等临床参数，将AML患者分为对不同强度治疗fit、unfit和frail的群体。这些标准被回顾性地应用于两个大型AML患者队列，旨在评估其在日常临床实践中的适用性。在这两项研究中，fitness水平与实际接受的治疗（例如，适合强化疗的患者接受IC，不适合强化疗的患者接受非强化治疗，frail患者接受支持治疗）之间均观察到良好的一致性。这三组在生存方面有明显区别，暗示这些标准可能是一种有效的工具，用于调整可用治疗的强度。此外，当回顾性地应用于一个大型接受强化治疗的AML患者队列时，Ferrara标准能够准确预测从诱导治疗开始的早期时间点（28天和100天）的死亡率。SIE/SIES/GITMO标准还用于几项评估新药的临床试验中，旨在识别那些不太可能耐受IC的患者，因此可能是接受低强度方案的候选者。

除了Ferrara标准外，目前还有许多其他fitness评估工具，这些评分中的大多数已在接受强化治疗的患者中进行了回顾性测试，在预测fitness状态的潜在替代指标（如早期死亡率和总生存率）方面表现良好。换句话说，这些评分的可靠性几乎完全局限于识别那些强化治疗可能导致毒性过高的患者，而如何选择最合适的非强化方法仍是一个未被充分探索的问题。目前的“非强化”治疗组包括各种联合治疗（低剂量阿糖胞苷/去甲基化药物联合维奈克拉、低剂量阿糖胞苷联合glasdegib、去甲基化药物联合IDH1抑制剂）和单药治疗（去甲基化药物[静脉、皮下、口服]、低剂量阿糖胞苷）。所有这些治疗都有相同的临床适应证，因为它们都被批准用于被认为不适合强化疗的患者。这种异质性可能是因为缺乏关于新联合方案安全性的有力数据，尽管这些联合策略比传统化疗的强度低，但它们仍然（直观上）比单独使用去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷更强化。为了优化不适合IC的患者的治疗，可能需要识别中等fitness水平，并设计新的fitness评分（或重新校准现有的评分）。

不适合强化疗患者的可用治疗

根据2022年更新的ELN建议，对于不适合接受IC的初诊患者，治疗选择包括以下方案：阿扎胞苷或地西他滨联合维奈克拉、低剂量阿糖胞苷联合维奈克拉、阿扎胞苷联合艾伏尼布（适用于IDH1突变AML）、艾伏尼布单药治疗（适用于IDH1突变AML），以及对于无法耐受任何抗白血病治疗或不愿接受治疗的患者，给予最佳支持治疗（包括羟基脲和输血支持）。

根据2024年NCCN指南，在没有IDH1突变的情况下，低强度方案的首选包括维奈克拉联合去甲基化药物阿扎胞苷或地西他滨（1类推荐）。其他推荐的方案包括低剂量阿糖胞苷联合维奈克拉或glasdegib。对于不适合联合治疗或靶向治疗的患者，可以接受去甲基化药物单药治疗、gemtuzumab ozogamicin单药治疗或低剂量阿糖胞苷。对于IDH1和IDH2突变AML患者，艾伏尼布和enasidenib分别是首选方案。

阿扎胞苷联合维奈克拉已成为不适合IC的AML患者的标准治疗。在VIALE-A 3期试验中，对于因年龄（≥75岁）和/或fitness状态而不适合IC的初诊AML患者，维奈克拉联合阿扎胞苷与阿扎胞苷联合安慰剂相比，显著改善中位总生存期（14.7个月vs 9.6个月，死亡风险比0.58；95%置信区间0.465至0.723；p<0.001）。维奈克拉联合阿扎胞苷组的24个月总生存率估计为37.5%，而安慰剂联合阿扎胞苷组为16.9%;完全缓解率分别为38.8%和17.9%（p<0.001），且在试验组中有较高比例的患者实现脱离输血（59.8% vs 35.2%，p<0.001）。此外，维奈克拉联合阿扎胞苷似乎对健康相关生活质量（HRQoL）有积极影响，有助于保持功能和整体健康状况。1b/2期研究的证据表明，将维奈克拉添加到去甲基化药物地西他滨中也能获得类似结果。

对于不能耐受去甲基化药物的患者，ELN建议维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷作为替代方案。在获得FDA批准后，维奈克拉联合去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷在真实世界环境中得到广泛研究。Hoff等人报告称，在112名患者中，ORR为55%，中位OS为13个月，略低于VIALE-A试验中观察到的结果。Ucciero等人的系统综述和荟萃分析显示，在真实世界环境中接受VEN+HMA治疗的患者中位生存期为9.37个月，当限制在专注于VEN+AZA组合的研究中时，中位生存期提高到11.5个月。这些差异可能归因于入组患者的不同特征，或者对治疗的依从性不佳以及对“fitness”的主观判断。例如，Abaza的多中心分析包括了比VIALE-A试验中更年长和/或合并症更多的患者，结果显示中位OS为9.5个月，明显低于VIALE-A。相反，意大利观察性GIMEMA AML2320试验纳入与VIALE-A研究中相似特征的患者，结果也相似（中位OS为14.2个月vs 14.7个月）。最后，德国数据进一步强调了该方案的生存获益，调整后的死亡风险比支持VEN+HMA（0.48；95%置信区间0.29–0.77）。

对于这些患者，另一种选择可能是Hedgehog抑制glasdegib联合低剂量阿糖胞苷，这种组合在一项2期临床试验中显示出比单独使用低剂量阿糖胞苷更好的生存获益。然而，关于glasdegib在临床实践中的数据有限且结果不一致。一项意大利的小型回顾性研究（随访12个月）报告称ORR为20%，缓解患者尚未达到生存期。

对于不适合联合维奈克拉治疗的患者，去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）单药治疗通常仅限于那些无法耐受联合治疗且不存在可靶向突变的unfit患者。然而，地西他滨-cedazuridine口服制剂最近获批用于治疗新诊断且不适合强化疗的成人AML患者，可能会使更多患者接受这种新药治疗，因为门诊或家庭护理对于那些难以前往医院接受治疗的患者来说可能是一个优势。

对于IDH1突变AML患者，阿扎胞苷联合艾伏尼布是一种治疗选择。一项针对新诊断且不适合强化疗的IDH1突变AML患者的3期临床试验显示，与安慰剂相比，艾伏尼布联合阿扎胞苷显著延长无事件生存期（治疗失败、缓解后复发或死亡的风险比为0.33；95%置信区间0.16至0.69；p=0.002）。此外，联合治疗组的中位OS也显著长于阿扎胞苷联合安慰剂组（24.0个月 vs 7.9个月；死亡风险比0.44；95%置信区间0.27至0.73；p=0.001）。联合治疗还对HRQoL产生积极影响，增加脱离输血率，并且在接受艾伏尼布治疗的患者中，中性粒细胞减少性发热事件和感染的发生率低于安慰剂组。在一项1期试验中，艾伏尼布单药治疗在新诊断且不适合标准治疗的IDH1突变AML患者亚组中显示出显著的临床益处和反应率，相对有利的毒性特征，以及易于给药（每日一次口服）。一项最近的美国回顾性回顾研究关注不适合强化疗且存在IDH1突变的患者，旨在评估与维奈克拉联合去甲基化药物相比，艾伏尼布联合去甲基化药物作为一线治疗的疗效和耐受性。结果显示，无论患者的frailty程度如何，艾伏尼布+去甲基化药物可能是维奈克拉+去甲基化药物的一线治疗的可行替代方案。此外，一项针对新诊断且不适合强化疗的AML患者的真实世界分析探讨了治疗模式和临床结局，重点关注脱离输血。该研究比较了各种一线治疗方案，包括基于维奈克拉的方案和其他疗法，如艾伏尼布、glasdegib、吉瑞替尼、enasidenib、midostaurin和gemtuzumab ozogamicin，强调了它们随时间实现脱离输血的能力。

不适合强化疗患者的新治疗选择

目前正在进行评估的靶向治疗药物包括针对具有KMT2A重排或NPM1突变的AML患者的menin抑制剂，这类新药物在经过多线治疗的患者中表现出良好的耐受性和前景。Menin抑制剂靶向对白血病发生至关重要的HOX/MEIS1转录程序，通过破坏menin-KMT2A复合物，促使具有KMT2A重排或NPM1突变的AML细胞分化和凋亡。目前正在进行menin抑制剂的I期和II期临床试验，包括单药治疗和与其他药物的联合治疗，初步数据表现强劲。

在治疗难度较大的TP53突变AML中，研究人员还探索了magrolimab（一种CD47抑制剂，与维奈克拉和阿扎胞苷联合使用）和eprenetapopt（一种恢复TP53功能的小分子药物）；然而由于缺乏临床优势，magrolimab的III期确证性试验已被终止，此外eprenetapopt的开发项目也已近期停止。因此，TP53突变患者仍存在未被满足的临床需求。

对于没有可靶向突变的AML患者，正在探索的新兴疗法包括PLK-1激酶抑制剂、靶向CD33和CD123的抗体药物偶联物，以及免疫疗法（双特异性T细胞接合剂和免疫检查点抑制剂）。此外，还在研究去甲基化药物与小分子抑制剂或靶向治疗的进一步联合。三联疗法（例如，在去甲基化药物-维奈克拉联合方案中加入针对FLT3或IDH突变的抑制剂）也引起了对不适合强化疗患者治疗的兴趣。最后，靶向治疗与免疫治疗的联合可能会带来无化疗的治疗方案。

未来展望

目前的流行病学研究结果证实，AML的年发病率在50岁之后持续且显著增加，表明AML是一种主要影响老年人的疾病。此外，AML在全球范围内的死亡率仍然很高，尤其是在年龄≥70岁的患者中，预后尤其不佳。尽管近年来取得了显著进展，但对于不适合接受诱导强化疗的AML患者，长期生存仍存在挑战。不过，这些数据反映的是在新批准的靶向药物引入之前的时间段的情况，希望未来的流行病学数据能够涵盖新的治疗策略，并显示出AML患者预后的进一步改善。

新的治疗格局不仅改变了患者的结局，还改变了临床方法，使其更加注重多学科评估。尽早实施涉及包括肿瘤血液科医生、老年病学家、细胞遗传学家、肿瘤心理学家以及其他根据患者需求而定的专家的医疗路径，确实是一种值得追求的最佳实践。这种多学科且多层面的方法不仅可以帮助选择最合适的治疗方案以获得最佳结局，还能够减少仅基于年龄或fitness评估（未整合临床、生物学和多维度措施）而未得到治疗或治疗不足的患者数量。

实践考虑和未来方向

大量证据表明，许多不适合强化疗的患者并未接受任何抗白血病治疗，因此仍存在治疗不足的情况；年龄仍然是决定是否给予积极治疗的主要因素，表明许多临床医生在做出治疗决策时仍然主要依赖这一参数。AML管理中的一个重大挑战在于不同国家之间在药物和资源获取方面的差异，并最终影响了不同国家的治疗方案。例如，欧洲国家通常提供全民医疗保障和更广泛的治疗获取途径，而美国的医疗体系依赖于私人保险、政府项目以及“自付费用”，导致未接受治疗的患者比例更高。尽管这些信息几乎只能从1990—2010年期间发表的研究中推断出来，但不同国家之间对新药获取的差异仍是备受关注的话题。

除了各国对药物获取的具体政策外，一些社会因素也与接受积极治疗的可能性较低（或较高）相关。几项美国研究表明，女性、较低的家庭收入以及未婚状态与接受积极治疗的可能性较低相关。此外，没有护理人员积极支持的患者以及非裔美国患者的死亡风险似乎更高。为了抵消这些经济和社会限制的影响，未来的工作应致力于扩大对新药的获取，并实施确保公平治疗可及性的政策。此外，比较不同医疗体系之间治疗获取和结果的研究可以为改善全球AML患者管理的最佳实践提供宝贵的见解。

新药的出现以及低强度方案的发展为原本难以治疗的AML患者提供了新的选择，但也使得治疗决策变得更加复杂：准确评估患者的unfitness/frailness/ vulnerability至关重要，并且需要考虑新的安全性特征。事实上，每种方案都有其自身的风险/收益比，而且大多数新策略的有效性尚未完全明确。此外，当需要识别可靶向突变时，AML的分子突变谱也需要知晓。

基于维奈克拉的治疗方案以及艾伏尼布联合去甲基化药物已成为不适合IC的新诊断AML患者的一线选择。在临床试验环境之外采用和使用新的治疗方案，多年来已导致大量真实世界数据的收集。然而这些数据集存在显著的异质性，包括回顾性和前瞻性研究、单中心与多中心设计，以及来自电子记录、登记组或荟萃分析的分析，这种变异性影响了结果的解读。应鼓励创建前瞻性、严谨的登记处/数据库，因为这些工具对于监测维奈克拉和其他新治疗的潜在安全性问题至关重要，以及它们在常规临床实践中诱导CR和对生活质量的影响。

目前用于评估AML患者是否适合强化疗的工具可能不足以评估患者对新疗法的资格。事实上，患者对治疗的fitness取决于治疗环境和强度。因此，可能需要调整当前的fitness评分以适应新的疗法，或者开发新的针对特定治疗的工具。最近的一项涉及意大利伦巴第血液病网络（Rete Ematologica Lombarda，REL）的血液病学家的研究，他们在使用基于维奈克拉的方案治疗AML方面具有专业知识，调查了费拉拉标准的使用情况。研究表明，SIE/SIES/GITMO标准需要根据候选患者人群进行调整，包括根据他们的经验和判断进行的几项更改。具体来说，达成普遍共识的额外标准包括：年龄限制在80—85岁，心功能>40%，以及没有反复的肺部感染、支气管扩张或加重的慢性阻塞性肺病。专家还指出，存在合适的护理人员在决策过程中非常重要，以确保对计划的门诊访问的最佳依从性，以及密切监测不良事件。

近期AML领域的进展不仅带来了新的治疗选择，还改变了疾病的分类。2022年对AML分类的更新在临床实践中产生了影响，一项研究发现，与2016年WHO分类相比，新分类提高了AML诊断的准确性，超过20%原本被归类为“未特指型”的病例得到了重新分类。研究也强调了基因组分析在AML管理中的重要性，以及对缺乏二代测序（NGS）技术专长或无法获取该技术的小型中心所构成的挑战。

为确保每位患者都能获得最适合的治疗，未来需要采取的措施包括：改善分子分析（通过NGS）的可及性；标准化分子分析；创建专门的AML转诊中心（例如，在基于NGS的诊断方面具有高专长）；鼓励多学科合作。值得注意的是，作者也希望WHO第五版和2022年ICC这两种“竞争性”分类系统能尽快合并为一个统一的系统。重要的是，学者首次尝试了将遗传风险分层适应于接受低强度治疗方案的患者，2024年ELN低强度遗传风险分类适用于接受去甲基化药物单药治疗、去甲基化药物/维奈克拉或阿扎胞苷/艾伏尼布（针对IDH1突变的AML）治疗的患者。

总之，需要新的工具来准确评估患者的fitness，包括临床和分子评估，以帮助在新疗法中做出更合适的选择。此外，管理这些新的低剂量疗法正成为一个关键关注点，目的是改善结局并平衡疗效与安全性。最后，收集高质量的真实世界数据可以更新缺失的流行病学信息，并突出新型治疗对患者管理和结局的影响。

参考文献

Blood Rev. 2025 Apr 9:101288. doi: 10.1016/j.blre.2025.101288.

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