尿路上皮癌概述

相关定义

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，简称UC）是指尿路覆盖上皮（其中包括肾盂、输尿管、膀胱及部分后尿道及前列腺大导管内覆盖上皮）恶变所致的上皮癌。传统常称移行上皮细胞癌（tansitional cell carcinoma，简称TCC），但在1998年，WHO/ISUP（国际泌尿病理学会）即提倡采用UC以替代移行上皮细胞癌，前者能更易定位上皮的来源器官，后者则主要基于病理形态描述，也常见于鼻窦腔、女性生殖系统及肛直肠部位肿瘤。以前按尿路部位称为肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌等，目前标准定义为肾盂UC和输尿管UC（两者又统称为上尿路UC，即upper tract urothelial carcinoma，简称UTUC），以及膀胱UC。既能方便定位肿瘤来自的器官或部位，也能提示UC作为一个整体而存在，尤其是后者对理解UC的发生发展极为重要。

流行病学

1、膀胱UC流行病学

在全球范围内，膀胱UC是第9位最常见的恶性肿瘤，2022年约有614000新发病例和220000死亡病例。男性发病率显著高于女性，膀胱UC在男性中是第6位最常见的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤第9位。南欧（西班牙是全球男性发病率最高的地区）、北欧和西欧（荷兰是女性发病率最高的地区）的发病率最高，年龄标准化发病率分别为28.7/10万人，20.4/10万人和19.8/10万人。

中国膀胱UC的发病率低于全球平均水平，年龄标准化发病率为3.44/10万人。根据全国肿瘤登记中心收集的数据，2022年膀胱UC在我国为第11位最常见的恶性肿瘤，全国新发病例9.29万（男性7.32万，女性1.97万），死亡4.14万（男性3.25万，女性0.88万），其中在北京市和辽宁省死亡顺位相对较高（均为第8位）。女性的发病率和死亡率远低于男性，总体发病趋势是男性缓慢升高，女性基本保持稳定；发病多始于40岁后，随年龄增长发病率明显升高。此外，我国膀胱UC城市地区和农村地区差异明显，发病例数分别为5.52万和3.76万，死亡例数分别为2.34万和1.79万。仅从数量上看，城市地区病例数高于农村，但进行膀胱UC死亡发病比分析，城市地区为0.42，农村地区则为0.48，说明农村地区膀胱 UC生存相对较差。

膀胱UC的预后主要与病理分期相关，5年总生存（overall survival，简称OS）为77.1%。按肿瘤分期统计，原位癌（占51%）5年OS为96%，局限性（占34%，即分期≤pT3）5年OS为69.6%，区域性（占7%，即伴盆腔淋巴结转移）5年OS为37.5%，远处转移者（占5%）5年OS为6.4%。

2、上尿路UC流行病学

在欧美国家，膀胱UC占UC的90%~95%，而UTUC仅占UC的5%~10%。1973年至 2005年，UTUC总发病率为1.88~2.06人/10万人，高峰发病年龄70~90岁，男性发病率是女性的2倍。输尿管UC为0.69~0.91人/10万人，双侧UTUC少见，大约占总体UTUC的5%。尽管发病率缓慢升高，但UTUC被西方学界认为是较少的肿瘤。2018年中国32家大型医院住院患者的调查结果显示，UTUC占尿路上皮癌的比例在9.3%~29.9%之间，平均为17.9%，明显高于西方人群。大多数患者（53%）在出现症状后被诊断，主要是肉眼血尿。大约2/3的UTUC患者在诊断时就已经是肌层浸润性疾病，而膀胱 UC仅为15%~25%。UTUC患者中肾盂UC约为输尿管UC的2倍，有10%~20%的病例为多灶性肿瘤。上尿路同时存在原位癌的比例在 11%至36%之间。约17%的UTUC病例同时存在膀胱 UC。在美国UTUC男性患者中41%既往有膀胱UC病史，而中国UTUC男性患者这个比例只占4%。有研究指出，结合遗传和表观遗传因素，这一区别可能解释亚洲 UTUC患者较欧美患者的分期更晚和分级更高。

有关UTUC生存期的资料很少，从1988~2006年SEER数据库统计的肾输尿管全长术后随访资料显示，男性5年癌症特异性死亡（cancer specific mortality，简称CSM）为14.8%，女性为16.9%，如以总生存率计算，男性5年生存率不会超过85.2%，女性不会超过83.1%；似乎预后优于膀胱UC。国内专家共识认为UTUC预后应比膀胱UC要差，国内有限资料显示UTUC的乳头型5年OS和CSS分别为76.6%和81.8%，而平坦型5年 OS和 CSS 分别为54.4%和60.5%。

病因及危险因素

1、吸烟

吸烟与UC的相关性被很多研究证实，约50%膀胱UC与吸烟有关，且低焦油并不能降低其风险，二手烟会增加膀胱 UC的风险；吸烟产生膀胱UC的原因为吸烟后芳香胺和多环芳烃吸收并经肾脏排出所致。

2、职业暴露

职业暴露常见化合物有芳香胺、多环芳烃和氯化碳氢化合物等，也是膀胱UC第二常见病因或危险因素。多见于与油漆、燃料、金属和汽油制品相关的职业。

3、家族遗传

从遗传角度看，与UC最为相关的遗传因素为Lynch综合征，或称之为遗传性非息肉性结直肠癌综合征，主要为错配基因修复缺陷。最典型基因突变为微卫星不稳定。该类患者可能存在多种癌症，其中包括直肠癌，结肠癌，胃癌，卵巢癌及UC；这类 UC 主要涉及上尿路，膀胱 UC多为 UTUC种植转移所致。

4、种族

膀胱UC的发病率存在人种与族群差异。在美国，白人男性的发病风险最高，大概是非裔美国男性及西班牙语裔男性的2倍，这可能与不同种族/族群的乙酰化表型差异，以及少数族裔的职业差异影响了工业致癌物的接触程度相关。

5、其他

饮水习惯与膀胱UC相关性并不确定，但饮水含氯及砷过高者可明显增加膀胱 UC的风险。对有NAT2乙酰化表型者永久性发剂可增加膀胱 UC的风险。

无论是化疗或放疗，只要患者有足够长的生存期，均可增加膀胱UC的风险。

服用含马兜铃酸的马兜铃属植物，会明显增加膀胱UC，肝癌及肾癌发生率，因其从泌尿系统排泄，会导致肾小管慢性炎症，触发基因突变，从而导致UTUC发生率明显升高；导致膀胱UC风险升高的危险因素或多或少也与 UTUC有关。

 UC的病理及组织变型

UC的病理类型

UC的分级与复发和侵袭行为密切相关，其恶性程度以分级（grade）表示。目前普遍采用 WHO2004版分级法，将尿路上皮肿瘤分为乳头状瘤、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤（papillary urothelial neoplasms of low malignant potential， PUNLMP）、低级别乳头状尿路上皮癌（low grade）和高级别乳头状尿路上皮癌（high grade）。尽管UC已被公认为一种同质性疾病，但其拥有广泛的组织学变型，如浸润性UC伴鳞样分化/腺样分化、微乳头 UC、肉瘤样UC、透明细胞UC等亚型。多个研究证明，有些特定的UC组织变型是高级别肿瘤以及极差预后明确的危险因素。同时，欧洲泌尿协会（EAU）指南认为，所有非肌层浸润性UC伴任何一种UC组织变型，都被认为是极高危因素。因此，准确报告UC组织变型对UC的临床诊疗尤为重要。目前，UC组织学分类推荐采用2016年《WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》分类标准（第4版）。

1、尿路上皮原位癌（Carcinomain situ，CIS）：是一种上皮内、高级别、非侵袭性UC，通常多灶性，多见于膀胱，也可发生在UTUC、前列腺导管和尿道。CIS的表现易与膀胱炎症相混淆，需行活检明确。从临床角度看，CIS可分为原发性（孤立的CIS，之前无或并发的乳头状肿瘤，也无CIS），继发性（既往有膀胱UC而非 CIS的患者，随访期间确诊 CIS）和并发（膀胱内尿路上皮肿瘤伴随CIS）。CIS常与浸润性UC邻近或与之相关，伴发CIS的非肌层浸润膀胱UC复发风险较之不伴发CIS的更高，且肿瘤特异性生存率也下降。病理报告中须单独描述是否合并有尿路上皮原位癌，并明确是单灶还是多灶性。

2、鳞状分化是膀胱UC最常见的分化类型，在高级别和/或高分期膀胱UC中发生率高达30%。在分子亚型中，鳞状分化多与基底/鳞状亚型聚在一起。膀胱UC伴鳞状分化与局部进展性疾病之间有较高的相关性，但无足够证据表明其与膀胱切除术后肿瘤特异性生存率低有关。另外，有限研究显示鳞状分化可预测肿瘤对放疗和化疗的敏感性减低。

3、腺样分化定义是肿瘤内形成腺体结构，8%~18%的浸润性尿路上皮癌存在腺样分化，最常表现为肠型特征，也可表现为伴或不伴印戒细胞特征的黏液癌。关于膀胱UC腺体分化的分子特征的文献有限，但现有证据提示与UC腺体分化存在重叠，特别是TERT启动子区和染色质重塑基因存在高突变率。

4、巢状UC亚型（包括大巢状型）是浸润性尿路上皮癌的一种细胞形态温和的变异型，但临床行为却有侵袭性。常见的组织学特征为增生紊乱的尿路上皮形成分散到融合拥挤的细胞巢，位于尿路上皮下。目前对这一亚型的分子研究较少，最常见结果为TERT启动子突变概率较高。该亚型中偶见TP53、JAK3、CTNNB1突变，表明该肿瘤可能具有和尿路上皮癌相似的分子改变。最近有对大巢状尿路上皮癌的研究报道大部分病例具有 FGFR3 突变。

5、微乳头UC亚型是一种罕见亚型，常见淋巴血管侵犯，超过50%的病例存在CIS。这一亚型的病理分期较高，可能与其具有显著侵袭性有关。分子检测表明，该亚型相比经典型尿路上皮癌，ERBB2扩增的概率较高。一旦明确诊断，建议及时行膀胱根治性切除术，预后较差。

6、浆细胞样UC亚型是一种罕见、但极具侵袭性的尿路上皮癌亚型，表现为黏附性差、散在或小簇状肿瘤细胞的弥漫、浸润性模式，一般间质反应轻微。这一亚型多出现在临床进展期，且死亡率较高、极易复发，尽管对最初的化疗有效但常出现腹腔内播散。二代测序及功能研究确定有CDH1截断突变，CDH1启动子超甲基化概率较低，这也成为该组织学亚型所特有的定义性特征。该突变导致大部分病例中免疫组化E-cadherin表达缺失。

UC组织变型及临床意义

2016年版WHO为UC病理分型做了更新，要求在对膀胱UC标本做出诊断时，除需对主要病理成分做出诊断外，还应判读是否合并有各种变异亚型。由于膀胱UC的各种变异亚型与肿瘤预后显著相关，因此在制定临床诊疗策略时应做出相应调整。

有将近四分之一接受根治术的膀胱UC患者术后病理证实存在组织变型；这些组织变型可影响患者对化疗或免疫治疗的反应并进一步影响预后。因此，UC的精确病理诊断，特别是组织变型，可优化患者诊疗、避免不必要侵入性治疗并改善预后。如浸润性UC伴鳞样分化/腺样分化者接受新辅助化疗可获显著的临床受益，有趣的是，单纯的鳞状细胞癌或腺癌病例对化疗并不敏感。再如，KEYNOTE-045研究（帕博丽珠单抗作为铂类化疗抵抗的UC的二线治疗）发现合并变异亚型的患者相比普通患者有更好的 OS和 CSS；PURE01研究证实浸润性UC伴鳞样分化和淋巴上皮瘤样UC亚型对新辅助帕博丽珠单抗治疗展现更好反应。UC组织变型另一个重要的临床意义是其可避免基于影像学的分期不足。大多数UC组织变型，临床T分期相比，倾向于表现出更高级别的病理T分期。因此，判读是否合并有各种变异亚型是判断肿瘤分期的重要一环，而后者是决定是否进行全膀胱切除术的决定性因素。

膀胱UC的 TNM 分期

AJCC和 UICC制定的TNM分期系统，推荐应用2017年第8版。根据肿瘤是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性膀胱UC（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌层浸润性膀胱UC（muscle-invasive bladder cancer， MIBC）。

UTUC的 TNM 分期

UTUC分期采用AJCC和UICC制定的TNM分期系统，推荐应用2017年第8版。

 UC的诊断

膀胱镜检查及诊断性经尿道膀胱肿瘤电切除术

1、诊断性膀胱镜检查

膀胱UC的诊断取决于膀胱镜检查和活检组织的病理学结果，取材方式可采用活检钳夹取或经尿道切除。原位癌在膀胱镜下无法明确定位，需整合膀胱镜检查、尿细胞学和多点活检来明确诊断。初次诊断性膀胱镜检查可在门诊进行，软膀胱镜相比硬镜可提高舒适度和依从性，特别是男性患者，设备允许建议软膀胱镜检查。膀胱镜检查可全面观察膀胱内全部黏膜，包括膀胱UC的部位、大小、数量和外观特点（乳头状或宽基底），同时可在进镜或退镜时观察全部尿道，特别是男性的前列腺尿道。膀胱镜检查后必须详细记录以上全部内容，建议在报告中使用膀胱示意图。

2、增加膀胱 UC 可视性的新技术

临床工作中常用白光进行膀胱镜检查，但白光下镜检会遗漏某些存在但不可见的病变，为了提高内镜下膀胱UC的可视性开发了各种新技术。

（1）光动力诊断（photo dynamic diagnosis，PDD）：也称荧光膀胱镜检查，向膀胱内滴注5-氨基戊酸（ALA）或己糖戊酸（HAL）后，用紫光行光动力诊断。研究证实，荧光引导下的活检和切除术比白光下常规方法在发现恶性肿瘤方面更敏感，特别是原位癌。但与白光内镜相比，光动力诊断的特异性更低（63%比81%）。炎症、近期接受过经尿道膀胱切除（transurethral rep of the bladder，TURB）以及BCG灌注后的前三个月内，光动力诊断都可能造成假阳性。在术后疗效方面，光动力诊断可改善TURB术后的复发率，但进展率和死亡率无差异。另一项随机对照研究显示，荧光引导的TURB相比白光下手术，减少了肿瘤的复发和进展。但结果仍待进一步验证。

（2）窄带成像（narrow-bandimaging，NBI）：NBI可增强正常尿道上皮和高血管癌组织间对比度。NBI软膀胱镜检查及其引导的活检和切除术可改善膀胱UC的发现率。随机对照发现NBI引导的TURB术后复发率在总人群中无降低，但在低危肿瘤（pTa/LG、<3cm、无原位癌）中观察3个月和12个月，复发率有所获益。

3、膀胱镜下活检

（1）膀胱黏膜活检：原位癌在膀胱镜下的表现不易与炎症区分，甚至常规白光内镜下完全不可见，应对可疑原位癌进行活检，如：膀胱镜下黏膜异常可疑原位癌；②尿细胞学呈阳性，已除外UTUC，膀胱镜检查无异常时，也要对外观正常的黏膜进行地图活检（mapping biopsy）；③有HG/G3的NMIBC且肿瘤呈非乳头状表现时，应对膀胱进行地图活检。为能全面反映膀胱内病变，地图活检应对膀胱三角区、后壁、左右侧壁、顶部均行活检。设备允许，应采用PDD对膀胱内定位活检。

（2）前列腺尿道活检：NMIBC男性中肿瘤可累及前列腺尿道，在T1G3膀胱UC男性中前列腺尿道原位癌的发生率为11.7%。目前研究结果，前列腺尿道受累风险较高的男性包括：肿瘤位于三角区或膀胱颈，存在膀胱CIS和多发性肿瘤，前列腺尿道黏膜异常表现，在此情况下有必要行前列腺尿道活检，可于膀胱颈部至精阜前列腺尿道的5~7点位置取材，明确肿瘤范围。

4、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）

膀胱UC需膀胱镜和组织病理学检查最终确诊。在日常临床中，通过CT、MRI或超声等影像学检查已明确膀胱UC，可省略诊断性膀胱镜检查，直接行诊断性TURB，从而达到切除膀胱 UC和明确组织学诊断的目的。

（1）NMIBC诊断性TURB的步骤：对TaT1的NMIBC进行TURB，主要目的是明确诊断和彻底切除所有可见病变，是诊断和治疗的关键步骤，手术应系统性分步骤进行。

1）直视下进镜，全面检查膀胱黏膜及全部尿道情况，避免遗漏隐蔽病变，如膀胱颈肿瘤。详细记录膀胱内病变或异常情况，特别是明确膀胱UC风险分层所需的各种因素，包括肿瘤数量、位置、大小（是否>3cm）、形态特征（有蒂、宽基底、乳头状或扁平状等）、多灶性、有无可疑原位癌表现、原发或复发肿瘤。

2）彻底切除膀胱内所有可见肿瘤，可采取整块或分块切除方式，术中通过视觉观察切除全部可见病变和切除部位基底可见肌肉组织以明确是否彻底切除。

3）切除完成后，判断有否并发症，如有否膀胱穿孔、输尿管开口损伤等。

4）近年，多个指南强调进行TURB手术检查表和质控指标，这一规范操作可提高手术质量（存在逼尿肌）并降低复发率。

（2）NMIBC诊断性TURB的具体术式：NMIBC的TURB切除术分为整块切除（en-bloc）和分块切除，不论哪种术式，都应达到肿瘤的准确诊断和彻底切除，彻底切除对预后至关重要。

1）整块切除（en-bloc）：对位置和大小适合的膀胱UC，可通过各种方式（单极、双极或激光）整块切除肿瘤，肿瘤基底应包括逼尿肌，以明确有否肌层浸润。文献报道96%~100%的病例整块切除可获有逼尿肌的高质量标本。

2）分块切除：任何膀胱UC都可分块切除，特别是位置不佳或体积较大的肿瘤，可分步切除“外生肿瘤、基底膀胱壁内组织和肿瘤切除边缘组织”，这可全面提供肿瘤的垂直（浸润深度）和水平范围（是否存在癌旁肿瘤或CIS）的良好信息。TURB术中尽量避免过度烧灼，以免造成组织变性病理无法诊断，较微小的肿瘤可先利用活检钳活检后再行切除。

（3）NMIBC诊断性TURB的病理检查：TURB和活检标本的病理检查是诊断和制定膀胱UC治疗决策必不可少的步骤。泌尿外科医生应与病理医生充分合作：送检时提供详细的临床信息，包括膀胱UC病史、既往治疗史、膀胱镜下肿瘤特点等；术后应送检高质量的切除标本（避免过度烧灼、基底包含逼尿肌），深部膀胱壁内组织应明确标注并放入单独容器中送检，以明确其内有否可见逼尿肌以及有无肌层浸润，病理医生应在病理报告中说明膀胱肿瘤的级别、浸润深度及标本中是否有固有层和肌肉组织。

（4）NMIBC诊断性TURB手术的质量评估和二次TURB：TURB的切除标本中是否有逼尿肌是评价手术质量的替代标准，标本中必须可见逼尿肌，否则无法明确是否存在肌层浸润。仅有TaLG/G1肿瘤，这些非浸润性的低度恶性肿瘤如标本内可见黏膜下结缔组织且未受累，可不包括逼尿肌。

非TaLG/G1的NMIBC患者，如切除标本中未见逼尿肌，存在肿瘤残留和低估肿瘤分期的风险，无法准确评估肿瘤分期和制定治疗策略。即使切除标本中存在逼尿肌的T1期肿瘤，仍然存在肿瘤残留和升级为MIBC的风险。研究显示二次TURB在明确肿瘤分期和预后信息基础上，还可改善肿瘤预后，如RFS和BCG治疗后结果。因此，切除标本中未见逼尿肌的非TaLG/G1肿瘤、T1肿瘤和初次TURB未达到或可疑未彻底切除肿瘤，均应于术后2~6周内行二次TURB，以明确肿瘤分期。

5、肌层浸润性膀胱癌（MIBC）

（1）MIBC的诊断性TURB：影像学检查已明确诊断的膀胱UC，特别是可疑肌层浸润性肿瘤，可省略诊断性膀胱镜检查，直接在麻醉下进行诊断性TURB。MIBC的最终诊断，必须有膀胱镜下切除肿瘤基底膀胱壁内的逼尿肌行组织病理学评估是否存在肌层浸润。MIBC无法单纯通过内镜下切除的方式治愈，因此MIBC进行TURB的主要目的是明确病理学诊断和分期，需切除标本中有膀胱逼尿肌。TURB应首先观察全部膀胱黏膜和尿道情况，包括肿瘤位置、大小、数量、外观特点以及其他黏膜有否异常。如肿瘤无蒂、宽基底、体积较大（>3cm）可能为肌层浸润性肿瘤，需分块切除肿瘤，包括肿瘤的外生部分、基底深部膀胱壁以及切除区域的边缘，深部膀胱壁内组织必须包括逼尿肌。如切除的肿瘤基底仅包含少量逼尿肌纤维，不足以诊断肿瘤浸润深度及制定后续治疗策略，因此必须分块切除基底膀胱壁内包含逼尿肌的组织并单独送检，提交给病理医生时应全面准确地提供膀胱镜下所见和既往膀胱肿瘤病史及治疗情况。如不准备进行根治性膀胱切除术，考虑术后进行同期放化疗或新辅助化疗后的膀胱部分切除术等保留膀胱的治疗，有必要排除原位癌时可使用PDD，必要时需活检除外原位癌，目前尚无证据表明PDD在诊断MIBC方面有作用。

（2）MIBC诊断性TURB的尿道活检及意义：膀胱UC男性的前列腺尿道和导管受侵情况均有报道，目前研究提示肿瘤位于三角区或膀胱颈、伴发膀胱原位癌及多发肿瘤，似乎前列腺尿道受累的风险更高。MIBC尿道有无侵犯对TURB后根治性手术的尿流改道方式有一定决定作用，前列腺尿道受累风险较高和局部黏膜异常的患者，初次诊断性TURB时可于膀胱颈部至精阜间的前列腺尿道5-7点位置电切取材送检病理学检查，明确有无尿道受累。如尿道活检结果阴性，后续则可考虑行原位尿流改道。根治性膀胱切除术前发现肿瘤侵犯尿道可能是原位改道的禁忌证，但尿道诊断性电切的阳性结果作用也存在局限性，该结果并不能提示最终尿道断端切缘的状态。根治手术中通过尿道断端的冰冻切片能明确前列腺尿道受累情况，具有更高的阴性预测价值且更准确，因此不应单独根据术前的阳性活检结果而放弃原位改道，根治于术中应行冰冻切片，尤其是对男性患者。

6、膀胱原位癌诊断及其临床意义

（1）膀胱原位癌的临床意义：膀胱原位癌是一种扁平状、高级别、非浸润性UC，尿路上皮的原位癌都是高级别肿瘤。膀胱镜下原位癌的典型表现为天鹅绒状、微红色区域，较难与普通炎症区分，甚至在白光镜下完全不可见。原位癌常是多灶性病变，不仅可发生在膀胱内，也可发生在上尿路、前列腺尿道或导管。原位癌如不行任何治疗，约54%会进展为MIBC。单纯通过内镜下切除方式治疗，无法治愈原位癌，病理明确诊断膀胱原位癌后必须进一步治疗，如膀胱内BCG灌注或根治性膀胱切除术。如术后明确TaT1肿瘤并发原位癌，肿瘤复发和进展的风险比单纯TaT1肿瘤更高。基于以上发现，准确诊断膀胱原位癌尤其重要。从临床角度，原位癌可分为原发性、继发性和并发性。原发性：孤立的原位癌，无既往或并发的乳头状肿瘤，且既往无原位癌病史；继发性：既往患有非原位癌膀胱肿瘤的患者进行随访时发现CIS；并发性：膀胱中同时存在其他尿路上皮肿瘤的原位癌。

（2）膀胱原位癌的诊断：膀胱原位癌在内镜下不易与炎症区分，甚至完全不可见，影像学检查也无法发现膀胱原位癌，尿细胞学检查应作为膀胱镜检查的必要辅助手段，原位癌作为高级别肿瘤其阳性率较低级别肿瘤更高。由于细胞溶解效应。不建议采用晨起第一次排尿进行尿细胞学检查。膀胱镜下活检是诊断原位癌的必要步骤，以下患者有必要进行活检：①膀胱镜下黏膜异常表现可疑原位癌，应对病变部位取活检；②尿细胞学检查阳性，已除外UTUC，影像学和膀胱镜检查未发现膀胱内乳头状肿瘤时，应对外观正常的黏膜进行地图活检；③有HG/G3NMIBC病史且肿瘤呈非乳头状表现时，应对膀胱行地图活检。明确诊断或可疑膀胱原位癌时，男性应对前列腺尿道进行活检明确有无CIS。设备允许，采用PDD对膀胱内原位癌定位活检。

7、尿细胞学及尿生物学标记在膀胱 UC诊断的临床意义

（1）尿细胞学检查：尿细胞学有助于发现UC，尤其对膀胱原位癌有重要意义膀胱排出尿或膀胱冲洗标本的脱落细胞检查对高级别肿瘤（HGIG3及CIS）具较高敏感性，但对在LG/G1肿瘤敏感性较低。尿细胞学阳性提示尿路任何部位的UC（肾盂肾盏、输尿管或者膀胱及尿道的肿瘤），但阴性不能排除UC诊断。尿细胞学受很多因素影响：如检测者经验、尿液细胞量、尿路感染或结石、膀胱内灌注史等。因此尿细胞学只能作为膀胱UC诊断和随访时膀胱镜检查的辅助手段，并不能独立诊断或排除膀胱 UC。

为避免影响尿细胞学结果，应留不少于25mL的新鲜尿液或充分固定的尿液，为保证充足的细胞量可连续留取3天尿液。晨起首次排尿细胞溶解率较高，不应留取晨起首次排尿送检。对尿细胞学可疑者，要多次重复送检。尿细胞学诊断类别的标准化报告系统于2016年由巴黎工作组进行了重新定义：尿液标本充足（充足）；高级别UC阴性（阴性）；非典型尿路上皮细胞（AUC）；可疑高级别UC（可疑）；高级别UC（HGUC）；低级别尿路上皮瘤（LGUN）。

（2）尿生物学标记检查：尿细胞学检查敏感性较低，因此各种检测膀胱癌的尿液检查被开发作为膀胱UC的尿生物学标记。UroVysion（FISH）、ImmunoCyt/uCyt+、核基质蛋白（NMP）22、BTA（bladder tumor antigen，膀胱肿瘤抗原）stat、BTA-TRAK已被美国FDA批准用于膀胱UC检测，其他如微卫星分析、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）3/端粒酶逆转录酶（TERT）、细胞角蛋白也已逐渐用于膀胱癌的检测。国内研究发现生存蛋白（Survivin）在尿液脱落细胞中的表达有望用于膀胱 UC初检以及有无肌层浸润的诊断。目前多种商品化的FISH试剂盒在中国也已通过CFDA批准用于临床，敏感性较理想。DNA甲基化作为肿瘤表观遗传学修饰最为常见的方式，其检测在肿瘤分子诊断中具重要前景。已有报道检测尿液中膀胱UC特定的DNA甲基化位点，诊断敏感性和准确性均较理想，在早期、微小、残留和复发肿瘤诊断具显著优势，在国内已实现临床转化应用，有望用于膀胱UC的高危人群筛查、早期诊断和术后随访。国内学者对多种尿生化标志物联合检测膀胱UC进行研究，结果显示尿液 NMP22和 BTA整合检测对诊断具有较高临床价值，具有简便、快速、无创批量筛查等优点，经过进一步验证后可考虑推广用于临床。多项研究发现在膀胱镜检查和上尿路检查阴性的患者，细胞学或尿生物学标记[UroVysion（FISH）、NMP22、FGFR3/TERT和微卫星分析]检测结果阳性可能肿瘤复发和进展风险更大。

但目前尚无任何尿液生物学标记检查在临床指南中被接受可用于膀胱UC的诊断或随访。相比尿细胞学，尿生物学标记检测敏感性更高，但相应的代价是特异性更低。尿路系统感或结石等良性疾病以及既往BCG灌注治疗均可能影响各种尿生物学标记检测结果。尿生物学标记检测的敏感性和特异性在很大程度上取决于患者的不同临床情况，如高风险人群筛查、膀胱UC早期检测、NMIBC的术后随访等。尿生物学标记检测目前均不能独立诊断或随访膀胱UC，只能作为膀胱镜检查的辅助手段如主要目的是避免不必要的膀胱镜检查，则应开发阴性预测值更高的标记物，从而达到预测排除膀胱 UC的诊断，在临床上会有更强的实用性。目前已有多项前瞻性研究在评估多个靶点中有前景的新型尿液生物标志物，均具有非常高的阴性预测值。

（3）尿细胞学和生物学检测在临床的潜在应用：虽然尿细胞学和生物学标记检测不能独立诊断或随访膀胱UC，但尿液检查的便利性和对原位癌诊断的意义，应考虑其潜在应用价值。

1）膀胱 UC风险人群的筛查：对膀胱UC高发病风险人群的UC筛查时，尿液检测提示血尿阳性者，随后进行FGFR3、NMP22或UmoVysion等尿生物学标记检测从而进行膀胱 UC的筛查已有报道。但膀胱UC在总人群中的发病率较低，且从发病至表现为症状或临床可检出的时间较短，影响用尿生物学标记行筛查的可行性和成本效益，故不推荐用于总人群膀胱UC的常规筛查。

2）血尿或其他症状提示可疑膀胱UC的进一步检查，以及膀胱UC的初步诊断，普遍认为在膀胱UC的诊断和随访方面，目前无任何检测可替代膀胱镜检查。但尿细胞学或生物学标记可作为辅助手段，以发现膀胱镜下遗漏的肿瘤，尤其是膀胱原位癌。

3）NMIBC的术后随访监测：已有学者对尿细胞学和生物学标记在NMIBC随访中的应用进行过多项研究。目前结果，尚无任何尿生物学标记可替代NMIBC随访期间的膀胱镜检查或降低膀胱镜检查的常规频率。前瞻性随机研究发现，微卫星分析结果阳性再行膀胱镜检查，可改善随访膀胱镜检查的质量，支持在膀胱镜随访前行无创尿液检测的辅助作用。高危NMIBC肿瘤复发和进展风险较高，应在随访中及早发现，最大限度降低复发肿瘤的漏诊率。高危患者随访时应行更频繁的膀胱镜检查和尿细胞学/生物学标记检测，对可疑膀胱原位癌尿液肿瘤相关检查更加重要。复发和进展风险相对较低的低/中危NMIBC患者，如希望减少膀胱镜检查的次数，需要尿液标记物在肿瘤较大、数量较多且侵犯肌层之前就发现肿瘤复发。但尿细胞学和当前尿生物学标记检测均对低级别复发肿瘤的敏感性较低，限制了其在低/中危NMIBC早期发现复发的应用。所以只能作为膀胱镜随访的辅助手段，以期提高膀胱镜检查质量或避免遗漏膀胱复发。

 

UTUC的诊断

1、尿细胞学及生物学标记在UTUC诊断中的意义

UTUC的尿细胞学检查是否准确不但取决于尿细胞学检查本身的准确性，也受到疾病状态的影响；如怀疑UTUC伴输尿管梗阻者其尿细胞学检查阴性难以作为除外肿瘤的证据；而未行膀胱镜检查的排出尿液尿细胞学阳性难以对肿瘤进行定位。因此众多研究和国际上的诊治指南建议，拟获UTUC诊断证据的尿细胞学检查首先应行膀胱镜检查甚至活检以除外膀胱存在尿路上皮癌的可能。

即使除外膀胱癌的可能，UTUC尿细胞学的准确性也取决于癌细胞的分级，有研究显示尿细胞学敏感性与分级明显相关，如G1为20%，G2为45%及G3为75%。因此尿细胞学阳性多提示高级别UTUC。为提高尿细胞学的阳性率和可靠性，常建议行逆行插管取肾盂尿，尤其是反复冲洗的尿细胞学检查（又称barbotage cystology）对UTUC检出率可达91%，诊断功效几乎等同于组织活检。

基于某种分子异常特征的尿荧光原位免疫杂交检查（FISH），敏感性几乎等同于膀胱癌的FISH检测，尤其对低级别UTUC有同样敏感性和特异性

对已存在膀胱癌拟怀疑合并UTUC者，排出尿细胞学检查并不能定位，需行患侧上尿路插管取分肾尿液行尿细胞学检查，但操作中应注意膀胱尿液污染，如插管成功后摒弃初始自行流出的肾盂尿液或许能减低这种污染风险。

2、诊断性输尿管镜及膀胱镜检查

膀胱镜检查是UTUC评估手段之一，因UTUC同时合并膀胱癌占17%，膀胱镜检查了解有无合并膀胱肿瘤很有必要。对尿细胞学检查阳性，影像学有明显上尿路定位病灶，同时膀胱镜检查除外膀胱癌者，目前多数指南认为足以诊断UTUC。否则需进一步输尿管镜检查。

通常建议采用软性输尿管镜行上尿路诊断性检查，软性输尿管镜不但能观察输尿管及肾盂，且能准确观察肾脏各盏情况。输尿管镜诊断UTUC准确性高达90%，即使较小组织块，也能对肿瘤细胞分级做出准确判断；还能准确判断是否存在多中心可能，有资料显示UTUC大约23%为多中心病灶，且高级别浸润性及伴原位癌者多中心病灶风险明显升高；这些资料决定是否考虑行保留肾脏的患者尤为重要。对合适者也可经软输尿管镜同时行局部肿瘤钬激光切除术。

输尿管镜检查可增加膀胱种植转移风险。国内资料显示未经输尿管镜诊断的肾盂输尿管全长切除术后患者5年膀胱PFS比经输尿管镜诊断者高46.5%（64.9%vs.44.3%），提示可能与输尿管镜检查增加膀胱种植转移风险有关。目前有关预防 UTUC输尿管镜术后预防膀胱种植转移的研究多来自于保留肾脏的 UTUC内镜治疗，结果提示保留肾脏的UTUC经输尿管镜局部切除后1小时内膀胱单次灌注丝裂霉素 40mg，可有效降低膀胱种植复发的风险。由于诊断性输尿管镜检查在尿细胞学阴性或影像学检查不确定情况下有重要诊断价值，建议一旦诊断性输尿管镜检查确诊为 UTUC，术后1小时内应行膀胱化疗药物灌注治疗以减低膀胱种植风险。

并非所有输尿管镜检查均能获得成功，使UTUC诊断面临挑战；尤其是输尿管浸润性UC，不但造成输尿管梗阻使输尿管镜难以到达有效活检部位及增加尿细胞学假阴性可能，同时也增加输尿管镜检查损伤输尿管而造成肿瘤扩散风险；而且以梗阻为表现的输尿管浸润性癌其传统影像学表现也难以与子宫内膜位或炎性假瘤等罕见疾病鉴别，以上情况均给UTUC诊断带来挑战，需要医生整合评估尿细胞学、尿FISH、影像学、输尿管镜，甚至分子影像学结果，并告知患者及其家属相关信息共同决定诊治方案。

参考文献及书籍：

1.《2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——尿路上皮癌》

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