日本国家癌症中心的Akihiko Yoshida博士为通讯作者，在病理学知名期刊《Histopathology》上发表题为“NUT carcinoma and thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumour: facts and controversies”的综述性文章，详尽介绍了这两种肿瘤的临床病理特点及分子遗传学特点。

本期甘肃省人民医院病理科陈旭老师将这篇综述要点编译如下，供相关医师参考。

NUT癌

定义

NUT癌是一种低分化的癌，包含涉及NUTM1基因的基因重排（15q14），1991年首次发现。2003年，学者French发现此类肿瘤具有BRD4：：NUTM1融合，并将其命名为“NUT中线癌”。最初，学者认为 NUT癌是鳞状细胞癌的一种亚型，累及年轻人膈膜上方的中线结构，目前已经清楚，NUT癌可以起源于任何器官，老年患者也可发生。

临床特点

NUT癌影响任何年龄组的患者，但最常见的是儿童和年轻人，中位年龄在20岁，没有性别倾向。最常见的部位是胸腔（50%）和头颈部（40%），罕见的部位包括泌尿生殖道、腹腔和中枢神经系统，极少累及骨及软组织。肿瘤累及胸腔的患者表现为胸痛、咳嗽、呼吸短促、上腔静脉综合征和体重减轻。肿瘤体积过大，常累及肺门或纵隔，常伴有同侧胸腔积液和转移到区域淋巴结、骨和其他器官。NUT癌具有高度侵袭性，中位总生存期为6.5个月，对化疗通常不敏感。

图1. 肺部NUT癌的影像学表现。CT显示较大的纵隔肿瘤（箭头）。

形态学改变

肿瘤由小到中等大小的圆形、上皮样或基底样细胞的薄片或巢组成，有时分布于增生的纤维间质中。肿瘤细胞具有高度均匀的细胞核，没有明显的多形性。核染色质通常呈囊泡状，中央有明显的核仁，但有时也可见染色质致密的肿瘤细胞。瘤细胞核分裂活跃，可见坏死。三分之一的病例中可见散在角化。有些肿瘤完全由粘连的小圆形细胞组成，没有上皮特点，或在黏液样或透明的背景下的网状生长，肿瘤组织内可见中性粒细胞浸润。

图2. NUT癌的组织学表现。肿瘤在纤维背景下呈巢状或片状排列（A、B）。肿瘤细胞为均匀的上皮样、基底样或圆形细胞（C、D）。肿瘤内中性粒细胞浸润明显（C）。突然的角化较为罕见（E）。一些肿瘤完全由粘连的小圆形细胞组成，没有上皮形态特征（F）。

免疫组化特点

NUT免疫组化，使用兔单克隆抗体C52B1，是NUTM1融合检测的可靠替代物，敏感性为87%。NUT癌的核染色具有独特的斑点反应（成年人睾丸可以作为阳性对照）。NUT癌常具有鳞状分化的证据，伴有全角蛋白、高分子量角蛋白和p63、p40表达。神经内分泌标记物，如Syn、CgA和INSM1，也可以在NUT癌中表达。在少数病例中，肿瘤细胞可表达TTF-1（克隆号为 8G7G3/1），甲状腺NUT癌中偶尔出现的TTF1和PAX8的表达。NUT癌还可以表达CD34。

图3.NUT癌的免疫组化和分子细胞遗传学表现。NUT癌表现为NUT蛋白（A）的弥漫性核表达，高倍镜下NUT表达呈斑点模式（B）。NUTM1分离荧光原位杂交试验显示绿色和橙色信号分裂，表明NUTM1重排（C）.除了p63（E）或p40（F）外，NUT癌通常是角蛋白（D）呈阳性。

图4.罕见的NUT癌的免疫表型。未分化的NUT癌角蛋白（A）阴性或局灶阳性。一些NUT癌表达突触素（B）或TTF1 （C）。

分子遗传学改变

常见的NUTM1融合基因是BRD4（19p13，75%），BRD3（9q34，15%）和NSD3（8p11，5%）。较少见的融合基因为ZNF532和ZNF592。NSD3融合在甲状腺NUT癌中常见。BRD3和BRD4属于BET蛋白家族，通过双溴结构域识别乙酰化组蛋白。NSD3、ZNF532和ZNF592与BET蛋白相互作用，共同形成染色质调控复合物。NUT作为融合基因合并到这些BRD复合物中，招募并激活组蛋白乙酰转移酶p300，p300进一步将BRD复合物招募至乙酰化染色质，通过p300依赖的基因激活细胞增殖和p300隔离来调节转录，从而阻止细胞的正常分化。

其它存在NUTM1重排的肿瘤：

在一部分汗孔瘤/汗孔癌中，可见YAP1：： NUTM1和WWTR1：：NUTM1融合。在少数儿童急性淋巴细胞白血病中，可见NUTM1与ACIN1、BRD9、CUX1、ZNF618的融合，这类急性淋巴细胞白血病预后较好。在部分CIC重排的肉瘤中，可见 CIC：：NUTM1重排，这类肿瘤好发于中枢神经系统和椎旁软组织，瘤细胞表达ETV4和WT-1。MGA：：NUTM1融合的肿瘤好发于儿童，可见圆形、梭形细胞，伴粘液样、胶原样间质和骨样透明沉积，多见于胸壁。MXD4：：NUTM1融合的肿瘤通常起源于结直肠，由梭形、上皮样或横纹肌样细胞组成。

图5.除NUT癌以外的NUTM1-重排肿瘤的组织学表现。YAP1：：NUTM1融合的汗孔瘤显示多孔状细胞与表皮细胞（A）和NUT免疫组化阳性（B）CIC：：NUTM1融合肉瘤，显示圆形细胞，局灶性黏液样改变（C），NUT免疫组化阳性。（D）MGA：：NUTM1融合肉瘤的梭形细胞显示均匀的梭形细胞束，骨样透明基质沉积（E），NUT免疫组化染色阳性（F）。

鉴别诊断

鳞状细胞癌、大细胞癌和高级别神经内分泌癌

①当肿瘤表现为单形核特征且缺乏清晰的腺体/乳头，无论p63/p40、TTF1或神经内分泌标志物表达时，应怀疑NUT癌

②NUT癌中常见泡状核和位于中央的核仁，局部角化和瘤组织内中性粒细胞浸润。

尤文肉瘤和尤文样肉瘤

①p63/p40表达阴性，CD99表达阳性时。尤文氏肉瘤通常对NKX2.2和PAX7呈阳性。

②CIC重排肉瘤的特征是ETV4和WT1的表达。

淋巴造血系统肿瘤和恶性黑色素瘤

淋巴造血系统肿瘤标志物（CD45、CD20、CD3、PAX5、TdT、CD43、髓过氧化物酶）和恶性黑色素瘤标志物（S100、SOX10、HMB45、Melan A）有助于鉴别诊断。

生殖细胞肿瘤

肿瘤表达PLAP、CD30和SALL4，血清AFP值升高。

SMARCA4缺失的未分化肿瘤

在NUT癌中，SMARCA4表达。

 胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤

定义

胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤（胸部SMARCA4-UT）是一种高级别恶性肿瘤 ，SMARCA4（也称为BRG1），由SMARCA4（19p13.2）编码，是SWI/SNF中的成分，在转录和分化中发挥重要作用。学者Le Loarer于2015年首次提出“SMARCA4-UT”的概念。肿瘤好发于纵隔，表现为未分化/横纹肌样组织学，与恶性横纹肌样肿瘤的基因表达谱重叠。

临床特点

SMARCA4-UT好发年龄27-90岁，男性多见，与吸烟密切相关。症状包括呼吸困难、疼痛、体重减轻和上腔静脉综合征。肿瘤通常位于纵隔或肺门。肿瘤经常转移到淋巴结、骨、肾上腺、中枢神经系统或腹腔、骨盆，腹部转移最为常见。肿瘤表现出高度侵袭性行为和预后不良，中位总生存期为4-7个月，化疗通常无效。

图6.胸部SMARCA4-UT的影像表现。冠状动脉重建显示左侧纵隔有一个较大的肿块（箭头）。

形态学特点

肿瘤体积通常很大，切面柔软，呈棕褐色，并伴有坏死。组织学上，它们由分散的大圆形到上皮样细胞组成，可见囊泡状染色质和突出的核仁。上皮细胞分化的证据，如腺体，乳头和角化，较为少见。肿瘤的细胞核相对单调，只有偶尔的细胞表现出轻微的多形性。横纹肌样细胞可能存在，但通常很少见。瘤细胞核分裂及坏死常见，网状生长、纺锤状生长和黏液样变化很少见。

图7.胸部SMARCA4-UT的组织学表现。肿瘤由大的上皮样圆形细胞组成，轻度粘连。肿瘤细胞具有相对均匀的细胞核，有泡状染色质和突出的核仁（A-E）。肿瘤细胞浸润纵隔脂肪，可见坏死（A）。部分区域可见横纹肌样细胞（C，插图）。罕见的病例显示黏液样间质（F），呈现索状或网状生长。

免疫组化特点

SMARCA4的表达在大多数病例中完全丢失，此外，SMARCA2在大多数情况下丢失。角蛋白的表达，通常是局部的或弱的，但也可以完全是阴性的。Claudin-4在几乎所有病例中都是阴性的。肿瘤表达“干细胞”标记物，包括CD34、SOX2或SALL4，类似于恶性横纹肌样肿瘤。P53和Syn在大多数病例中过表达。TTF1、p40或WT1表达较弱。

图8.胸部SMARCA4-UT的免疫组化结果。SMARCA4染色丢失（A），几乎所有病例的SMARCA2染色也丢失（B），内皮细胞和炎症细胞表达SMARCA2，可作为内阳性对照。可见局灶性角蛋白表达（C）。Claudin-4在大多数情况下（D），部分病例表达CD34 （E）或SALL4（F）。

分子遗传学改变

SMARCA4双等位基因失活是该疾病的基础，但其对肿瘤发生的影响的确切机制尚不清楚。SMARCA4失活主要以无意义突变或帧移突变的形式出现，在部分病例中存在错义突变、剪接位点突变和缺失。另一个等位基因通常具有拷贝中性的杂合性缺失。SMARCA4种系突变在这种肿瘤类型中尚未见报道。该突变广泛分布在SMARCA4基因中，需要下一代测序才能进行检测。TP53突变是常见的，高达44%的病例存在KRAS、STK11或KEAP1突变。非复发性的全基因组拷贝数变化是常见的。大多数肿瘤都有与吸烟相关的突变特征，而大多数肿瘤都有较高的TMB。SMARCA4-UT的基因表达谱与恶性横纹肌样肿瘤和卵巢小细胞癌，高钙血症型（SCCOHT）类似。

非小细胞癌中的SMARCA4突变

在8-11%的非小细胞肺癌中观察到SMARCA4突变，其中一半（4-5%的非小细胞肺癌）存在截断突变或纯合子缺失，导致SMARCA4缺失，这与吸烟密切相关。多数为形态学上的常规腺癌，这些肿瘤大多是EGFR和ALK呈阴性改变，但包含TP53、KRAS、KEAP1和STK11突变。这些非小细胞肺癌的预后较差。

在NSCLC中不需要常规的SMARCA4染色，无论SMARCA4状态如何，肿瘤细胞TTF1染色阳性可以诊断为腺癌。目前，SMARCA4染色仅推荐用于怀疑SMARCA4-UT的病例。SMARCA4缺失的NSCLC与SMARCA4-UT可以通过上皮结构和细胞凝聚来区分。辅助标记物可能有帮助，癌通常表现为弥漫性强角蛋白表达，同时SMARCA2和claudin-4阳性，而CD34和SALL4通常为阴性。

图9.存在SMARCA4缺失的肺腺癌。肿瘤显示明显的上皮细胞生长（A，腺泡型；B，实体型）。肿瘤弥漫性表达角蛋白（C）和Claudin-4（D），SMARCA4丢失（E，基质中保留的表达作为内部阳性对照），而SMARCA2表达（F）。

伴有其它SWI/SNF成分缺失的胸部未分化肿瘤

胸部SMARCB1缺陷的未分化肿瘤往往发生在吸烟的男性中。大多数突变特征，缺乏吸烟相关的突变特征或常见的NSCLC驱动突变。SMARCB1缺失在肺和胸膜肿瘤中极为罕见。少数胸部未分化肿瘤伴有SMARCA2丢失，而不伴有SMARCA4丢失。

图10.胸腔SMARCB1缺陷的未分化肿瘤。该肿瘤，在有严重吸烟史的成人中，显示均匀分散的上皮样/横纹肌样细胞（A）的弥漫性增殖SMARCB1的免疫反应性丧失（B，在炎症细胞中的表达作为内部阳性对照）。

其它器官的SMARCA4-UT

SMARCA4-UT已经在许多其它器官被发现，包括卵巢、子宫、食道、胃、肠、胰腺、尿路、肾脏、头/颈部和皮肤。一部分肿瘤表达角蛋白，然而，有一部分肿瘤显示完全未分化及横纹肌样生长模式，这些肿瘤claudin-4和SMARCA4/SMARCA2阴性。

鉴别诊断

生殖细胞肿瘤

生殖细胞肿瘤常影响中线前纵隔，通常具有均匀的弥漫性和强的SALL4表达。在SMARCA4-UT中，SALL4具有异质性的多灶性表达。OCT3/4在SMARCA4-UT中为阴性。

近端型上皮样肉瘤

近端型上皮样肉瘤可累及胸椎区，通常显示SMARCB1缺失，保留SMARCA2的表达，而SALL4和SOX2通常为阴性。

恶性横纹肌样肿瘤（MRT）

好发于婴儿或儿童中，大多数MRTs显示SMARCB1缺失，而<5%的病例显示SMARCA4缺失。然而，在MRT中，TP53突变和p53过表达通常是不存在的。

淋巴瘤、尤文氏肉瘤、CIC重排肉瘤、黑色素瘤和NUT癌

对应的免疫组化标记可鉴别。

 小结

NUT癌和SMARCA4-UT在肺部肿瘤WHO分类中很明显，其定义包括分子遗传异常。然而，表型特征在诊断中仍然起着重要作用，这与临床预后相关。由于两种肿瘤具有明确的免疫组化标记，因此在大多数情况下不需要分子检测。目前，对于这两种肿瘤的治疗方法仍在研究中。

参考文献及书籍： 

Yoshida A. NUT carcinoma and thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumour: facts and controversies. Histopathology. 2024 Jan;84(1):86-101. doi: 10.1111/his.15063. Epub 2023 Oct 24. PMID: 37873676.

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