Highlight

• 本研究首次采用目标试验模拟方法，评估了≥75岁老年2型糖尿病患者降糖药（磺脲类、格列奈类及胰岛素）减量与临床结局的关联性。
• 结果发现，降糖药减量与3个月内全因死亡或住院风险显著增加（相对风险1.33），且在12个月内全因死亡风险也显著升高。
• 研究强调临床实践中谨慎对待降糖药减量，需权衡患者整体健康状况和潜在风险，避免过度减药导致不良后果。

一、研究概述

本研究题为《Association between hypoglycaemic drug de-intensification, mortality and hospital admission in older adults with type 2 diabetes: a cohort study emulating a target trial》，发表在《Age and Ageing》期刊上，旨在探索老年型2型糖尿病患者降糖药减量对死亡和住院风险的影响。通过法国2000多家全科医生的电子健康记录数据，研究纳入≥75岁、降糖药用药稳定且糖化血红蛋白（HbA1c）<9%的患者，利用目标试验模拟（target trial emulation）方法设计110个连续“目标试验”，解析降糖药减量（至少停用或剂量减少50%）与短期（3个月）及中期（12个月）死亡和住院风险间的关联。该研究为老龄糖尿病患者降糖治疗调整提供了重要依据。

二、研究背景

2型糖尿病在老年人群中高发，尤其是75岁以上人群患病率达到约20%。尽管降糖治疗能够有效控制血糖，降低并发症风险，但降糖药尤其是胰岛素、磺脲类和格列奈类药物因易引发低血糖等不良事件，在老年患者身上风险更大。现有但限于专家共识的临床指南建议，对于多病共存、生活预期有限或认知障碍患者，应考虑降糖药减量或停用以降低治疗风险。然而，实际降糖药减量对患者预后是否有益，临床实证证据仍缺乏。本研究背景即来源于此重要的临床疑问——降糖药减量是否真正改善老年糖尿病患者结局？

三、研究方法

本研究采用目标试验模拟框架，具体做法包括：

• 数据来源：法国THIN数据库，涵盖约2000家全科医生的电子健康记录。
• 对象纳入标准：≥75岁，确诊2型糖尿病，至少6个月内降糖药未调整，最近6个月HbA1c<9%。
• 设计：自2010年1月至2019年2月，每月模拟一个“目标试验”，共110个“试验”，将患者视为多个“试验参与者”。
• 暴露定义：降糖药减量为基线时降糖药剂量减少≥50%或完全停药。
• 对照组定义：无减量（剂量未变、增加或减少＜50%）。
• 主要结局：3个月内全因死亡或住院（含急诊住院）复合结局。
• 次要结局：12个月内全因死亡或住院、单独死亡、单独住院及糖化血红蛋白升高（≥9%）。
• 调整变量：年龄、性别、多重共病指数（CCI）、多重脆弱指数（mFI）、既往医疗利用、HbA1c、糖尿病并发症、多药物并用等。
• 统计分析：采用多变量逻辑回归，计算风险差（RD）、调整相对风险（RR），并进行E值评估无测量混杂可能性。

此方法可最大限度模拟随机对照试验效果，减少选择偏倚和时间偏倚。

四、研究结果

研究人群基本特征

• 共纳入14483名独立患者，作为177314名“试验参与者”重复计数，基线时中位年龄80岁，女性占44.7%。
• 主要慢性病：高血压79.5%、心肌梗死13.6%、卒中12.8%、外周血管病18.7%、癌症18.4%。
• 中位多重共病指数6分，脆弱指数0.35，中位每日用药数8种。
• 降糖药类型以磺脲类或格列奈类（89.8%）和胰岛素(14.1%)为主。
• 降糖药剂量稳定，中位每日定义剂量（DDD）为1.0。

降糖药减量分组

• 6480名试验参与者归入减量组，88.8%为完全停用所有降糖药，11.2%为剂量大幅减少。
• 多数减量者减少磺脲类和胰岛素用量，同时非降糖口服药增加。

主要结局（3个月）

临床结局 减量组事件数 标准化风险% 对照组事件数 标准化风险% 风险差% (95% CI) 调整相对风险RR (95% CI) 全因死亡或住院（复合结局） 277 3.96 5084 2.99 0.97 (0.68–1.29) 1.33 (1.22–1.43)

减量组3个月内全因死亡或住院风险显著高于对照组，调整后相对风险为1.33。

次要结局（12个月）

临床结局 减量组发生率% 对照组发生率% 风险差% (95% CI) 调整相对风险RR (95% CI) 全因死亡或住院复合结局 11.10 9.39 1.71 (1.05–2.13) 1.18 (1.11–1.22) 全因死亡 2.09 1.02 1.08 (0.98–1.44) 2.06 (2.04–2.56) 住院 9.08 8.41 0.67 (−0.12–0.91) 1.08 (0.99–1.11) 糖化血红蛋白升高（≥9%） 0.25 0.12 0.12 (0.05–0.20) 2.00 (1.43–2.73)

表明降糖药减量虽降低治疗强度，但伴有全因死亡风险明显升高及糖控恶化的趋势。

亚组分析

不同年龄、共病多寡、肾功能、糖尿病并发症状态的亚组均呈现类似趋势，减量组风险整体偏高。部分小样本亚组估计不显著，主要因统计效能限制。

敏感性和负面对照分析

• 通过计算E值提示单一未测量混杂因素影响需具备较强关联（E值1.99）才能解释观察结果。
• 负控制结局（肺炎）未见显著关联，提示结果不易被潜在残余混杂误导。
• 排除3个月和12个月内死亡患者后分析结果基本一致，显示稳健性。

研究流程图及亚组结果图

Tags： Age Ageing：老年2型糖尿病患者降糖药减量，竟与死亡和住院风险升高相关？——基于目标试验模拟的队列研究