引言

在人类的遗传密码中，Y染色体一直扮演着一个被低估的角色。它小巧、基因稀少，其丢失（Loss of the Y chromosome, LOY）甚至长期被认为是男性衰老的无害标志。然而，近日一项发表于《Nature》的颠覆性研究“Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome”，揭示了它背后隐藏的一个致命秘密，彻底改写了我们对癌症与性别差异的理解。

多年来，一个医学悬案困扰着研究人员：为什么外周血中出现LOY的男性，死于多种癌症的风险会显著升高？血液中免疫细胞的微小变化，何以能遥控实体肿瘤的生死？这篇研究如同侦探破案，为我们揭开了一场精心策划的“细胞阴谋”。研究发现，LOY并非癌细胞的专利，它更像一种会“传染”的诅咒。携带LOY的癌细胞，如同战场上的“叛军”，不仅自身变得更具侵袭性、更善于躲避免疫追杀，它们还会主动“策反”前来镇压的免疫卫士——T细胞，诱导它们也丢失Y染色体。这些被“缴械”的T细胞，从精锐的“杀手”沦为功能瘫痪的“内鬼”，非但不能清除肿瘤，反而可能在微环境中释放抑制信号，为癌细胞的生长保驾护航。

当“叛军”与“内鬼”同时存在时，一场致命的合谋便宣告达成，患者的生存希望也随之变得渺茫。这项跨越29种癌症类型的泛癌种分析，首次系统性地描绘了Y染色体在癌症进展中的双重破坏作用，为我们理解男性癌症的独特弱点，以及开发全新的治疗策略，打开了一扇颠覆性的大门。

一把解锁谜案的“万能钥匙”——YchrS的诞生

故事的起点，源于一个困扰医学界多年的谜题。以往的研究发现，男性外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）中发生Y染色体丢失（LOY）是一种常见的体细胞变异，尤其是在老年男性中。更令人不安的是，这种现象与多种上皮性癌症的更高死亡率显著相关。PBMCs是免疫系统的主力军，包含了T细胞、B细胞、NK细胞等。这不禁让人发问：血液中免疫细胞的LOY，是如何影响远在身体其他部位的肿瘤的？它们之间是否存在某种神秘的联系？

要回答这个问题，首先需要一个强大的工具。传统的LOY检测依赖于DNA测序，但目前最大、最全的癌症基因数据库，如癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA），其数据主要为RNA测序数据。直接从RNA数据中准确判断一个细胞是否丢失了整个Y染色体，是一项巨大的挑战。

为此，研究团队独辟蹊径，开发了一种名为“Y染色体转录特征”（Y chromosome transcriptional signature, YchrS）的创新算法。他们没有使用Y染色体上所有的基因，而是精挑细选了9个在男性多种组织中稳定表达的“明星基因”：DDX3Y, UTY, KDM5D, USP9Y, ZFY, RPS4Y1, TMSB4Y, EIF1AY 和 NLGN4Y。通过这9个基因的表达量高低，YchrS能够像一个精准的“探针”，判断出样本是否发生了LOY。

这个新工具有多强大？数据显示，在预测基于DNA的LOY状态时，YchrS的准确率（以AUC值衡量）高达0.98，而使用全部Y染色体基因的传统方法（YwholeS）准确率仅为0.90。这意味着，YchrS不仅解决了RNA数据分析的难题，而且其预测性能甚至超越了更复杂的方法。这把“万能钥匙”的诞生，为后续的深入探索铺平了道路。

利用YchrS，研究人员对TCGA数据库中来自29种肿瘤类型的4,127个男性肿瘤样本进行了全面分析，一系列与临床特征相关的规律浮出水面：

年龄的烙印：正如预期，YchrS分数与患者年龄呈显著负相关。也就是说，年龄越大，YchrS分数越低，意味着Y染色体丢失的程度越严重。在所有年龄组中，超过79岁的男性群体YchrS分数最低，显示出最显著的LOY。

种族的差异：研究发现了显著的种族差异。在白人（White）、亚洲人（Asian）和黑人/非裔美国人（Black or African American, BI/AA）三个群体中，黑人/非裔美国人患者的肿瘤YchrS分数最低，提示其肿瘤中的LOY现象可能更为普遍或严重。

生存的警钟：这是最关键的发现。研究人员将YchrS分数高于平均值的患者定义为Y染色体完整型（WTY, Wild Type Y），低于平均值的定义为Y染色体丢失型（LOY）。通过生存分析，一个残酷的现实被揭示：LOY组患者的预后明显更差。其总体生存期（Overall Survival, OS）的风险比（Hazard Ratio, HR）为1.51，这意味着他们的死亡风险比WTY组高出51%；其疾病特异性生存期（Disease-Specific Survival, DSS）的风险比为1.43，意味着他们因该癌症死亡的风险高出43%。

这些数据，证实了肿瘤内的LOY是导致患者不良预后的一个独立、强大的预测因子。但新的问题也随之而来：为什么？Y染色体的丢失，究竟在癌细胞内部触发了怎样的“魔鬼开关”？

当“叛军”丢盔弃甲——癌细胞LOY的“黑化”之路

为了探究LOY如何让癌细胞变得更具侵袭性，研究团队深入剖析了LOY型肿瘤的基因组和转录组特征，描绘出了一幅癌细胞“黑化”的全景图。

基因组的“失序风暴”

正常的细胞拥有一套精密的DNA损伤修复系统，维持着基因组的稳定。然而，在LOY的癌细胞中，这套系统似乎陷入了混乱。研究发现，LOY型肿瘤具有更高的肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）和肿瘤新抗原负荷（Tumor Neoantigen Burden, TNB）。这意味着它们的基因组充满了更多的随机突变，像一辆失控的列车，不断产生新的变异。

更重要的是，它们在修复关键的DNA双链断裂（Double-Strand Breaks, DSB）时也显得力不从心。LOY型肿瘤的同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）评分更高，这是一种衡量细胞修复DSB能力缺陷的重要指标。同时，与DNA修复相关的通路，如错配修复（Mismatch Repair）和DNA损伤应答（DNA Damage Response），其活性也异常升高。这并非说明它们修复能力更强，恰恰相反，这是一种细胞在基因组持续受损下，徒劳而混乱的“应激反应”。

这种基因组层面的不稳定性，为癌细胞的快速进化和耐药性提供了温床，使其成为更难对付的“叛军”。

表型的“恶性升级”

在细胞行为层面，LOY型癌细胞也展现出更强的“求生欲”和“扩张欲”。它们具有更高的干性特征（stemness）评分，这意味着它们更像肿瘤干细胞，拥有更强的自我更新和分化能力，这是肿瘤复发和转移的根源。

在能量代谢上，它们也完成了“恶性转型”。LOY型肿瘤显著上调了糖酵解（glycolysis）和缺氧（hypoxia）相关通路。这是著名的“瓦伯格效应”（Warburg effect）的体现——癌细胞放弃了高效的有氧呼吸，转而依赖低效但快速的糖酵解来获取能量，这有助于它们在缺氧的肿瘤微环境中快速增殖。

免疫的“隐身伪装”

最狡猾的一招，是学会了“隐身”。免疫系统识别并清除癌细胞，依赖于癌细胞表面的一种叫做“主要组织相容性复合体”（Major Histocompatibility Complex, MHC）的分子。它像一个“展台”，将细胞内部的蛋白质片段（抗原）展示给免疫细胞看。如果展示的是异常的癌抗原，T细胞就会发起攻击。

然而，研究人员通过单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）分析发现，发生LOY的上皮癌细胞，其MHC I类和II类分子的基因表达水平显著下调。例如，HLA-A, HLA-B, HLA-C等关键的MHC I类基因表达量明显降低。这相当于癌细胞拆除了自己的“展台”，让前来巡逻的T细胞无法识别其“叛军”身份，从而成功地逃避免疫系统的追杀。这解释了为何LOY型肿瘤更具侵袭性——它们不仅自身更“能打”，还更“会躲”。

至此，癌细胞LOY的罪状已经清晰：它通过制造基因组混乱、促进恶性增殖和实现免疫逃逸，三管齐下，将自身打造成了高度危险的“叛军”。但故事到这里，还远未结束。一个更深的阴谋正在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中酝酿。

致命的共振——癌细胞与免疫细胞的LOY“遥相呼应”

当研究人员将视角从癌细胞扩大到整个肿瘤微环境时，一个令人震惊的现象出现了：Y染色体丢失并非癌细胞的专利，它广泛存在于肿瘤组织中的各种“良民”细胞中，包括免疫细胞和基质细胞（如成纤维细胞）。

在人类肿瘤和小鼠BBN诱导的膀胱癌模型中，无论是T/NK细胞、B细胞、髓系细胞还是成纤维细胞，都检测到了相当比例的LOY。这打破了以往认为LOY主要发生在造血系统或肿瘤细胞本身的局限认知。

更关键的是，它们之间存在着一种“共振”关系。在一个肿瘤样本中，如果上皮癌细胞的LOY比例很高，那么其中的免疫细胞和基质细胞的LOY比例也同样很高。这种强烈的正相关性暗示着，不同细胞类型之间的LOY状态是相互关联的，而非孤立事件。

这种现象的背后有两种可能的解释：

“磁石效应”（Preferential Attraction）：LOY的肿瘤细胞可能会分泌特定的信号分子（如趋化因子），像磁石一样，优先吸引那些同样发生了LOY的免疫细胞进入肿瘤微环境。

“现场诱导”（Induction）：LOY的肿瘤细胞可能通过释放某些物质（如胞外囊泡），主动“感染”并诱导进入肿瘤的、原本Y染色体完整的免疫细胞发生LOY。

为了验证这种关联，研究团队做了一系列巧妙的实验。他们将LOY或WTY的癌细胞注射到小鼠体内，然后检测肿瘤中免疫细胞的LOY状态。结果证实，在LOY肿瘤中生长的免疫细胞，其Y染色体基因的DNA水平显著低于在WTY肿瘤中生长的免疫细胞。这有力地证明了，癌细胞的LOY状态能够直接影响浸润免疫细胞的LOY状态。

同时，研究人员还比较了来自肾癌（RCC）和头颈癌（HNSC）患者的配对样本——一份来自肿瘤组织，一份来自外周血。结果发现，肿瘤浸润的T细胞和髓系细胞，其LOY比例显著高于同一患者外周血中的对应细胞。这再次印证了肿瘤微环境对免疫细胞LOY的“塑造”作用。

现在，案情变得复杂起来。我们不仅有一个全副武装、善于伪装的“叛军”（LOY癌细胞），现在连本应前来镇压的“官兵”（免疫细胞），在进入战场后也纷纷“缴械投降”，甚至被“策反”，成为了“内鬼”。

那么，这些被“策反”的T细胞，战斗力会发生怎样的变化？

“内鬼”的诞生与致命合谋——LOY如何“策反”T细胞

T细胞是抗肿瘤免疫的核心。它们主要分为两类：CD4+ T细胞，扮演着“指挥官”的角色，协调整个免疫反应；CD8+ T细胞，则是“杀手”，直接消灭癌细胞。当Y染色体丢失发生在这两类关键的免疫卫士身上时，灾难性的后果便发生了。

“指挥官”的背叛：LOY的CD4+ T细胞

单细胞分析显示，在所有良性细胞中，LOY对CD4+和CD8+ T细胞的影响最为剧烈。当CD4+ T细胞发生LOY后，它们的表型发生了惊人的转变：

免疫检查点分子的“大爆发”：LOY的CD4+ T细胞表面，大量上调了如CTLA4, TIGIT, ICOS, HAVCR2 (TIM-3) 等免疫检查点分子。这些分子是著名的“刹车”信号，会抑制免疫反应的强度和持久性。

向“叛徒”Treg细胞的堕落：功能分析显示，LOY的CD4-T细胞表现出强烈的耗竭（exhaustion）和调节性T细胞（Regulatory T cell, Treg）特征。Treg细胞是免疫系统中的“维稳部队”，其主要功能是抑制过度的免疫反应，防止自身免疫病。但在癌症中，它们却被肿瘤利用，成为了抑制抗肿瘤免疫的“叛徒”。LOY的CD4+ T细胞，正在向这个危险的角色靠拢。

简而言之，LOY让本应发出攻击信号的“指挥官”，变成了不断踩下“刹车”、甚至帮助敌人镇压己方军队的“叛徒”。

“杀手”的缴械：LOY的CD8+ T细胞

如果说CD4+ T细胞的“叛变”是釜底抽薪，那么CD8+ T细胞的变化则是自废武功。LOY的CD8+ T细胞表现出以下特征：

细胞毒性的“熄火”：它们与细胞杀伤功能相关的信号通路活性显著降低。

T细胞受体信号的“沉默”：T细胞受体（TCR）是T细胞识别抗原的“雷达”。LOY的CD8-T细胞的TCR信号通路活性也减弱了，说明它们识别和响应癌细胞的能力下降。

向“菜鸟”状态的退化：有趣的是，这些细胞的表型更像是一种“初始”（naïve）状态的T细胞，而非一个身经百战、随时准备战斗的“老兵”。

这意味着，LOY让本应冲锋陷阵的“杀手”，变成了一群装备简陋、反应迟钝、毫无杀伤力的新兵蛋子。他们虽然身在战场，却无法对“叛军”构成任何威胁。

“叛军”与“内鬼”的致命合谋

现在，该研究最核心、最令人震撼的发现来了。

既然LOY能让癌细胞更具侵袭性，也能让T细胞变得无效，那么当一个患者体内同时出现这两种情况时，会发生什么？

研究人员将患者根据其肿瘤上皮细胞的LOY状态（高/低）和T细胞的LOY状态（高/低），分成了四组，并进行了生存分析。结果清晰地展示了一幅“1+1>2”的悲惨景象：

当肿瘤和T细胞均为低LOY时，患者预后最好。

当其中之一为高LOY时，预后变差。

当肿瘤和T细胞同时为高LOY时，患者的生存曲线断崖式下跌，预后最差！

这个发现在一个独立的肝癌单细胞数据集（包含94名男性患者及其生存数据）中也得到了完美验证。同时存在高比例LOY肿瘤细胞和高比例LOY CD8+ T细胞的患者，其生存结局远差于仅有高比例LOY肿瘤细胞的患者。

这就是那场“致命合谋”的真相：LOY的癌细胞（叛军）不仅自己变得更强大、更隐蔽，它还通过某种方式，诱导或吸引了同样LOY的、功能瘫痪的T细胞（内鬼）进入肿瘤。这些“内鬼”T细胞非但不能杀敌，反而可能通过Treg样的功能，进一步抑制了残存的正常免疫细胞的活性，为“叛军”的肆虐创造了一个完美的“安全区”。 这场发生在微观世界里的“无间道”，最终决定了患者宏观的生死结局。

未来的警示与希望

这项研究的意义，远不止于揭示一个有趣的生物学现象。它为我们理解癌症、评估预后以及开发新的治疗策略，提供了全新的视角和深刻的警示。

对免疫治疗的警示

近年来，以CAR-T和TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）为代表的细胞免疫疗法，为许多晚期癌症患者带来了希望。这类疗法的核心，是从患者体内提取T细胞，在体外进行改造或扩增，再回输体内去攻击癌细胞。

然而，这项研究提出了一个严峻的问题：如果我们提取并回输的T细胞中，有相当一部分是LOY的“内鬼”细胞，那治疗效果会如何？ 这些细胞不仅可能无效，甚至可能因为它们的免疫抑制功能而起到反作用。这或许可以解释为什么细胞免疫疗法在不同患者身上效果差异巨大。未来的细胞治疗，或许需要将Y染色体的状态作为一个重要的筛选指标，确保我们回输的是真正的“精锐部队”，而非“伪军”。

对临床预后评估的希望

基于这些发现，研究团队构建了一个初步的预后预测模型——诺莫图（Nomogram）。这个模型整合了患者的年龄、肿瘤上皮细胞LOY状态、CD4+ T细胞LOY状态和CD8+ T细胞LOY状态这四个关键因素，能够预测患者在2年、5年和8年内的生存概率。

例如，一位43岁的患者，其肿瘤上皮细胞和CD8+ T细胞的LOY水平均为“高”，而CD4+ T细胞为“低”，模型预测其8年内的死亡风险高达39.1%。而另一位各指标均为“低”的同龄患者，风险则会显著降低。尽管这个模型还需要在更大规模的临床试验中进行验证和优化，但它展示了一种“概念验证”：通过多细胞类型的LOY状态评估，我们可以对男性癌症患者的预后做出更精准的判断，为个体化治疗决策提供依据。

不再沉默的Y染色体

这项里程碑式的研究，如同一束强光，照亮了Y染色体丢失这个长期被忽视的医学暗角。它告诉我们，小小的Y染色体并非可有可无的“遗传边角料”，它的稳定与否，深刻影响着男性对抗癌症这场战争的成败。

LOY不再是一个孤立的细胞事件，而是一个在肿瘤与免疫系统之间回响的“共振”现象。它一手打造了更狡猾、更强大的癌细胞“叛军”，另一手又“策反”了本应保卫我们的T细胞“内鬼”。正是这场发生在细胞层面的致命合谋，最终谱写了许多男性癌症患者的悲剧结局。

而理解了这场阴谋的运作方式，也为我们带来了新的武器和希望。从今以后，当我们审视男性癌症时，或许需要问一个新的问题：“你的Y染色体，还在吗？”这个问题的答案，可能正握着通往更有效治疗和更长久生存的钥匙。Y染色体的故事，远未结束，而是一个激动人心的、新篇章的开始。

参考文献

Chen X, Shen Y, Choi S, Abdel-Hafiz HA, Basu M, Hoelzen L, Tufano M, Kailasam Mani SK, Ranjpour M, Zhu J, Ramanujan VK, Koltsova EK, Calsavara VF, Knott SRV, Theodorescu D. Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome. Nature. 2025 Jun 4. doi: 10.1038/s41586-025-09071-2. Epub ahead of print. PMID: 40468066.

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