癌症治疗一直是医学领域的重大挑战，传统的纳米药物递送系统虽然具有潜力，但在体内应用时常常面临药物积累不足和疗效欠佳的问题。近年来，利用活细胞作为药物载体的策略逐渐受到关注，尤其是巨噬细胞，因其具有天然的肿瘤靶向能力和调节肿瘤微环境的潜力，被认为是一种理想的“活材料药物”载体。此外，声动力治疗（SDT）作为一种新兴的非侵入性治疗手段，通过超声激活声敏剂产生活性氧（ROS），能够有效杀伤肿瘤细胞。然而，如何将这些技术有效结合，提高药物递送效率和治疗效果，仍是当前研究的热点和难点。

这篇文章的核心内容是关于一种新型的纳米医学技术，即利用巨噬细胞作为载体，携带锗硫化物纳米片（GeSNSs）负载的β-榄香烯（β-elemene）药物，用于增强肿瘤治疗效果。杭州师范大学谢恬、浙江大学孔娜、哈佛大学医学院陶伟等人研究团队通过将GeSNSs与巨噬细胞结合，实现了药物在肿瘤部位的高效积累，并通过超声诱导的声动力治疗（SDT）增强了治疗效果，同时重塑了免疫抑制性肿瘤微环境，促进了抗肿瘤免疫反应。相关内容以“Macrophage hitchhiking nanomedicine for enhanced β- elemene delivery and tumor therapy”为题发表在《Science Advances》上。

【主要内容】

图1GeSNSs@ELE的制备与表征

图中展示了GeSNSs@ELE的制备过程及其物理化学特性。通过液相剥离法制备的GeSNSs具有约100纳米的横向尺寸，其透射电子显微镜（TEM）图像显示了其二维层状结构。扫描电子显微镜（SEM）和能量色散X射线光谱（EDS）元素分布图进一步确认了Ge和S元素在GeSNSs中的均匀分布。X射线衍射（XRD）和X射线光电子能谱（XPS）分析揭示了GeSNSs的晶体结构和化学组成。此外，通过在GeSNSs表面涂覆聚乙二醇（PEG），显著提高了其在生理环境中的胶体稳定性，动态光散射（DLS）和zeta电位测量结果进一步证实了PEG的成功修饰。这些表征结果为后续的药物负载和治疗应用奠定了基础。

图2GeSNSs@PEG的声动力性能

进一步评估了GeSNSs@PEG作为声敏剂的潜力。通过紫外-可见-近红外（UV-Vis-NIR）漫反射光谱计算出GeSNSs的光学带隙为1.65 eV，表明其具有窄带隙特性，适合用于声动力治疗（SDT）。实验结果表明，在超声激活下，GeSNSs@PEG能够有效产生活性氧（ROS），包括单线态氧（^1O2）和羟基自由基（·OH），并且能够消耗细胞内的谷胱甘肽（GSH），从而增强对肿瘤细胞的杀伤效果。这些结果证实了GeSNSs@PEG作为一种高效声敏剂的潜力。

图3GeSNSs@ELE的体外治疗效果

图中展示了GeSNSs@ELE在体外对4T1乳腺癌细胞的治疗效果。实验结果表明，GeSNSs@ELE在超声激活下对4T1细胞的存活率有显著降低作用，且具有浓度依赖性。此外，研究团队还成功构建了巨噬细胞介导的GeSNSs@ELE递送系统（GeSNSs@ELE-Mφ），通过共聚焦荧光显微镜和高分辨率扫描电子显微镜（SEM）确认了GeSNSs@ELE在巨噬细胞表面的成功负载。体外实验进一步证实，GeSNSs@ELE-Mφ在超声刺激下对4T1-Luc乳腺癌细胞具有显著的杀伤效果，且不损害巨噬细胞的活性和迁移能力。

图4GeSNSs@ELE-Mφ的体内治疗效果

研究人员评估了GeSNSs@ELE-Mφ在4T1乳腺肿瘤小鼠模型中的体内治疗效果。荧光成像结果显示，GeSNSs@ELE-Mφ在肿瘤部位有显著的积累，且在注射后4小时达到峰值。与对照组相比，接受GeSNSs@ELE-Mφ+超声治疗的小鼠肿瘤体积显著减小，肿瘤抑制率最高可达92.04%。组织学分析（包括H&E染色、Ki67和HIF-1α免疫组化染色以及TUNEL染色）进一步证实了治疗组肿瘤组织的损伤程度更高。这些结果表明，GeSNSs@ELE-Mφ在体内具有显著的抗肿瘤效果。

图5GeSNSs@ELE-Mφ诱导的抗肿瘤免疫反应

进一步探讨了GeSNSs@ELE-Mφ在体内诱导的抗肿瘤免疫反应。流式细胞术分析显示，与对照组相比，接受GeSNSs@ELE-Mφ+超声治疗的小鼠肿瘤中免疫细胞（CD45+细胞）的浸润显著增加，特别是M1型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs；F4/80+CD80hi）的比例显著上升，而M2型TAMs（F4/80+CD206hi）的比例则显著下降。此外，免疫荧光染色结果也证实了M1型TAMs在肿瘤组织中的富集。这些结果表明，GeSNSs@ELE-Mφ能够有效重塑肿瘤免疫微环境，促进抗肿瘤免疫反应。

图6GeSNSs@ELE-Mφ对肿瘤免疫微环境的重塑

进一步分析了GeSNSs@ELE-Mφ对肿瘤免疫微环境的重塑作用。免疫组化染色和ELISA结果显示，GeSNSs@ELE-Mφ+超声治疗能够显著增加肿瘤组织中促炎细胞因子（如TNF-α和IL-12）的表达，同时降低免疫抑制细胞因子（如IL-10）的水平。此外，流式细胞术分析还发现，该治疗策略能够显著增加肿瘤中成熟树突状细胞（DCs；CD45+CD11c+）的比例，包括CD103+和CD80+CD86+的DCs亚群。这些结果表明，GeSNSs@ELE-Mφ能够通过调节细胞因子和促进DCs的成熟，将免疫抑制性肿瘤微环境转变为免疫激活状态。

图7GeSNSs@ELE-Mφ诱导的T细胞免疫反应

研究人员评估了GeSNSs@ELE-Mφ在体内诱导的T细胞免疫反应。流式细胞术分析显示，与对照组相比，接受GeSNSs@ELE-Mφ+超声治疗的小鼠肿瘤中T淋巴细胞（CD45+CD3+）的比例显著增加，特别是细胞毒性T淋巴细胞（CTLs；CD45+CD3+CD8+）和辅助性T细胞（TH细胞；CD45+CD3+CD4+）的比例。此外，免疫组化染色和ELISA结果还证实了治疗组肿瘤组织中干扰素-γ（IFN-γ）的高表达。这些结果表明，GeSNSs@ELE-Mφ能够有效激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，增强机体对肿瘤的免疫监视和攻击能力。

【全文总结】

本研究提出了一种创新的纳米医学策略，利用巨噬细胞作为载体，携带负载β-榄香烯的锗硫化物纳米片（GeSNSs@ELE），通过超声诱导的声动力治疗（SDT）实现对肿瘤的高效治疗。研究团队成功制备并表征了GeSNSs，并验证了其在超声激活下产生活性氧的能力。通过将GeSNSs@ELE连接到巨噬细胞表面，构建了巨噬细胞介导的药物递送系统，该系统不仅在体外实验中显示出对肿瘤细胞的显著杀伤效果，还在体内实验中实现了高效的肿瘤靶向积累和治疗效果。此外，该策略还通过重塑免疫抑制性肿瘤微环境，促进了抗肿瘤免疫反应，为癌症治疗提供了一种新的思路和方法。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7191

Tags： 杭师大Science子刊：新型纳米药物递送系统，重塑肿瘤免疫环境