胶质母细胞瘤（GBM），这是一种中枢神经系统中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤。尽管经过数十年的努力，胶质母细胞瘤的治疗进展缓慢，患者的5年生存率仍然低于10%。这种肿瘤对传统治疗方法，包括手术、放疗和化疗，反应极差，且免疫检查点阻断疗法在胶质母细胞瘤中未能取得与其他实体瘤类似的临床益处。这种有限的治疗反应反映了胶质母细胞瘤免疫微环境（TME）的强烈免疫抑制特性。

胶质母细胞瘤的免疫微环境由多种细胞类型组成，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞和星形胶质细胞等，这些细胞都参与了免疫反应的调节。星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的胶质细胞类型，它们在维持中枢神经系统的稳态、神经发育和免疫调节中发挥重要作用。然而，尽管星形胶质细胞在中枢神经系统中具有重要的免疫调节功能，但其在胶质母细胞瘤免疫反应中的具体作用尚不清楚。

哈佛大学医学院Francisco J. Quintana团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多色免疫荧光、CRISPR基因编辑等技术手段，深入探讨星形胶质细胞在胶质母细胞瘤免疫微环境中的作用机制，特别是它们如何通过分泌因子（如TRAIL）影响肿瘤特异性T细胞的存活和功能。相关内容以Glioblastoma-instructed astrocytes suppress tumour-specific T cell immunity“”为题发表在《Nature》上。

【主要内容】

1. 星形胶质细胞的鉴定与表征

作者首先对临床胶质母细胞瘤样本和健康组织样本进行了单细胞RNA测序，发现胶质母细胞瘤样本中存在一个TRAIL⁺星形胶质细胞亚群（cluster 2）。这些星形胶质细胞在肿瘤复发时间较短（≤9个月）的患者中表达更高水平的TRAIL，并且与较差的预后相关。

为了进一步验证这些发现，作者在独立的胶质母细胞瘤样本中进行了单核RNA测序，确认了TRAIL⁺星形胶质细胞的存在，并发现它们在肿瘤样本中的比例增加。

通过多色免疫荧光显微镜技术，作者在胶质母细胞瘤的肿瘤边缘区域检测到TRAIL⁺星形胶质细胞，而正常脑组织中TRAIL的表达较低。

图1 胶质母细胞瘤TME中的TRAIL⁺星形胶质细胞增加

2. TRAIL⁺星形胶质细胞对T细胞的影响

作者通过免疫荧光和流式细胞术检测到在胶质母细胞瘤和GL261小鼠胶质瘤模型中，TRAIL⁺星形胶质细胞与凋亡的T细胞（通过cleaved caspase-3标记）在空间上接近。这表明TRAIL⁺星形胶质细胞可能通过TRAIL-DR5信号通路诱导T细胞凋亡。

TRAIL⁺星形胶质细胞不仅诱导T细胞凋亡，还可能通过其他机制（如抑制T细胞受体信号）导致T细胞功能障碍。在体外共培养实验中，作者发现TRAIL⁺星形胶质细胞能够抑制T细胞的激活和增殖。

图2 小鼠GL261神经胶质瘤模型中的TRAIL⁺星形胶质细胞

图3 TRAIL⁺星形胶质细胞限制肿瘤特异性T细胞免疫

3. TRAIL表达的调控机制

通过RNA-seq和生物信息学分析，作者发现TRAIL+星形胶质细胞的STAT3信号通路活性增强。进一步的实验表明，胶质母细胞瘤细胞分泌的IL-11通过激活STAT3来诱导星形胶质细胞中TRAIL的表达。

作者还发现，胶质母细胞瘤细胞中的IL-11表达受到AHR（芳香烃受体）的调控。AHR的激活能够增加IL-11的表达，而AHR的抑制则减少IL-11的表达。

图4 胶质母细胞瘤分泌因子通过STAT3诱导星形胶质细胞中TRAIL表达

图5 胶质母细胞瘤衍生的IL-11诱导TRAIL⁺星形胶质细胞

4. 治疗策略的开发

作者通过CRISPR技术特异性地在星形胶质细胞中敲除IL-11受体（Il11ra1）或TRAIL，发现这些基因敲除能够延长小鼠的生存时间，并减少肿瘤复发。

为了进一步验证TRAIL阻断的治疗潜力，作者开发了一种表达TRAIL阻断单链抗体的溶瘤单纯疱疹病毒（HSV-1）。这种病毒能够选择性地感染和裂解肿瘤细胞，并在肿瘤微环境中释放TRAIL阻断抗体。实验结果表明，这种溶瘤病毒能够延长小鼠的生存时间，并增强肿瘤特异性T细胞免疫反应。

图6 使用工程化HSV-1的治疗性TRAIL阻断

【全文总结】

通过揭示星形胶质细胞在胶质母细胞瘤免疫微环境中的作用机制，本研究不仅有助于深入理解胶质母细胞瘤的免疫逃逸机制，还可能为开发新的免疫治疗策略提供理论基础。特别是，通过靶向星形胶质细胞的TRAIL信号通路，有望改善胶质母细胞瘤患者的预后，提高免疫治疗的效果。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08997-x

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