摘 要 帕金森病（Parkinson disease， PD）的核心病理特征表现为黑质致密部（substantia nigra pars compacta， SNc）多巴胺（dopamine， DA）神经元进行性丢失及α-突触核蛋白（alpha-synuclein， α-syn）异常聚集，其致病机制复杂且缺乏有效治疗手段。α-syn的异常聚集与其清除系统功能障碍密切相关，尤其是自噬-溶酶体通路（autophagy lysosomal pathway， ALP）和泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system， UPS）的缺陷，可能通过破坏蛋白质稳态加速神经退行进程。基于基因编辑技术构建的遗传修饰啮齿类动物模型，能够精准模拟PD中α-syn病理动态、选择性神经元损伤及运动功能障碍等表型，为解析α-syn毒性机制提供了可控研究体系。此类模型不仅可揭示α-syn体内稳态调控的关键节点，更为靶向修复或抑制异常聚集的疗法开发奠定了实验基础，未来或将成为突破PD治疗瓶颈的核心工具。

关键词 

帕金森病；动物模型；泛素-蛋白酶体系统；自噬-溶酶体通路；基因工程

帕金森病（Parkinson disease， PD）是常见神经退行性疾病（患病率1.7%），预计2030年患者将超500万^[1]。PD病理机制复杂且个体异质性显著，制约治疗策略开发^[2]。利用神经毒素建立的动物模型可模拟多巴胺能神经元退变和运动缺陷，但难以全面反映人类PD特征^[3-4]。α-突触核蛋白（alpha-synuclein， α-syn）在脑内异常聚集导致多巴胺神经元变性、死亡，从而引发PD。本文聚焦于基因编辑技术构建的α-syn异常聚集或清除缺陷的啮齿类动物模型，为解析PD分子机制及开发靶向疗法提供关键研究工具。

1 α-syn异常聚集与PD的相关联系

PD与蛋白质异常堆积密切相关，当蛋白质异常聚集形成聚集体时，可能会影响细胞功能，甚至导致细胞死亡^[5]。在PD患者大脑中存在多种蛋白质异常堆积，例如α-syn、β-淀粉样蛋白以及Tau蛋白，其中α-syn是路易体（Lewy body， LB）主要组成部分，与PD发病联系最为密切^[6-8]。α-syn是一种小型酸性蛋白，存在于神经元、血清以及其他组织中，以突触前神经末梢最为显著，其介导的突触活性改变可能与网格蛋白介导的内吞作用有关^[9]。研究^[10]发现LB可能并没有毒性，产生毒性作用的是α-syn寡聚体，这是LB的一种前体物质，通过组织学切片不易检测到。α-syn寡聚体可造成神经元的损伤甚至死亡，同时也加速PD的发病进程。

1.1 α-syn异常聚集构建的PD动物模型

大多数PD是由野生型α-syn异常聚集导致的，只有约10%的病例与家族性PD致病基因突变有关^[11-12]。MASLIAH等^[12]构建人野生型α-syn（wild-type human α-synuclein， WT h-SNCA）转基因小鼠，发现其大脑新皮质、海马、黑质神经元中存在α-syn的进行性堆积、多巴胺能神经元的丢失以及运动功能障碍。此外MIQUEL-RIO等^[13]在小鼠中缝血清素神经元中过表达h-SNCA，导致小鼠中缝神经元输出区域产生明显的轴突损伤，以及抑郁症状和行为缺陷。

除了利用WT α-syn构建的转基因小鼠可表现出较为明显的PD特征外，利用突变型SNCA也可构建相关PD动物模型。SNCA基因的突变与倍增改变了蛋白质N端结构域的氨基酸、并且使α-syn过度表达^[14]。SNCA中的6种错义突变与家族性常染色体显性遗传PD相关，包括A53T、A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E。其中带有A53T突变的α-syn更容易聚集^[15]。通过单侧脑内注射重组腺相关病毒载体构建过表达α-syn WT和α-syn A53T小鼠模型，发现黑质α-syn A53T过表达加剧神经退行性变，损害纹状体中多巴胺能系统，加快小胶质细胞的增生，产生运动障碍^[15]。在另一项研究中，通过构建A53T与A53T-KO大鼠来比较A53T基因在PD发病中的作用，发现在KO组上述症状显著降低^[16]。在TAGUCHI等^[17]构建的A53T突变小鼠模型中也存在快速动眼睡眠障碍，以及嗅觉功能减退等非运动症状。TAYLOR等^[11， 18]利用细菌人工染色体技术（bacterial artificial chromosome， BAC）在SNCA敲除背景下，构建了A30P突变的h-SNCA转基因小鼠。该小鼠模型无明显行为学变化也无LB产生，但存在背侧纹状体多巴胺（dopamine， DA）减少区域的特异性改变，以及异常的视网膜形态与嗅觉障碍。EMMER等^[19]构建了E46K转基因小鼠模型，分别在该模型小鼠2~4月龄、6~8月龄、以及15~19月龄时进行行为学分析。步态分析与握力测试结果显示，E46K转基因小鼠与对照组小鼠无显著性差异，但是在15~19月龄时出现严重的四肢瘫痪与拱背，具有明显的年龄差异性。在该E46K转基因小鼠的脊髓、脑干以及丘脑中也存在LB的聚集，并伴有胶质细胞显著增生。

目前暂无相关H50Q、G51D、A53E转基因啮齿类动物模型，但SAKAI等^[20]建立了相关转基因果蝇模型。其中E46K、H50Q、G51D、A53E转基因果蝇与对照组相比，从第3周开始就有显著的爬行缺陷。在另一项研究中，除了显著的运动功能障碍外，H50Q、G51D转基因果蝇的多巴胺的神经元死亡数量明显多于对照组，并伴随有LB的形成^[21]。

1.2 α-syn异常聚集构建PD动物模型的应用

SNCA缺陷所致PD动物模型最显著特点为α-syn聚集，因此可用于研究α-syn异常聚集相关的治疗策略与分子机制。例如利用小发夹RNA，小干扰RNA或反义寡核苷酸来减少SNCA mRNA表达，从而达到降低α-syn的目标。在α-syn A53T小鼠模型中利用反义核苷酸靶向α-syn表达，有效减少小鼠神经病理变化及运动缺陷^[22]。但是，过度降低α-syn水平可能会导致其生理功能缺失而产生额外的毒性作用，因此除降低α-syn水平外，抑制其聚集可能是组织病理发展的另一有效方式。

2 自噬-溶酶体通路功能受损与PD的相关联系

溶酶体除了参与降解蛋白质复合物或细胞器这一生理过程外，也作为稳态调节因子介导信号转导、细胞增殖、蛋白质和细胞器的质量控制等细胞过程。溶酶体功能的发挥依赖于其内吞、吞噬以及自噬等途径，其中自噬溶酶体通路（autophagy lysosomal pathway， ALP）逐渐成为一大热点^[23]。雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin 1， mTOR1）借助溶酶体进行募集，调控细胞代谢、生长和分化过程。磷酸化转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）是ALP的主要调节因子，mTOR1通过TFEB的Ser211位点来抑制溶酶体活化^[24]。而当mTOR1失活时，AMP蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）的形成可激活溶酶体，促进ALP功能的发挥^[25]。ALP有助于维持α-syn稳态，当ALP功能受损时可阻碍α-syn的清除，甚至促进其病理性传播。反之，α-syn聚集也能抑制ALP功能的正常发挥，产生一种恶性循环^[26]。例如α-syn借助TFEB过度堆积，通过干扰水解酶的运输而削弱溶酶体的降解能力^[27]。

2.1 自噬-溶酶体通路功能受损构建的PD动物模型 由PARK8基因编码的富含亮氨酸重复激酶2（Leucine rich repeat kinase 2， LRRK2）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在结构上包含4个功能域，包括WD40重复结构域、富含亮氨酸重复结构域、鸟苷三磷酸结构调节结构域和激酶结构域^[28]。LRRK2的异常活性增加可能通过影响溶酶体、内质网等细胞器的细胞内膜运输导致PD。大多数LRRK2-PD患者都存在LRRK2-Gly2019Ser突变，其他的突变包括Arg1441Cys、Arg1441Gly、Arg1441His、Asn1437His、Tyr1699Cys和Ile2020Thr^[29]。在Gly2019Ser过表达小鼠模型中，突触可塑性降低，小鼠表现出活动能力减退以及识别记忆受损^[30]。在Gly2019Ser-KI小鼠中，纹状体的多巴胺转运蛋白功能障碍，并出现α-syn病理聚集及ALP功能受损，还伴随出现明显的炎症反应与氧化应激损伤^[31]。在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD动物模型中施加LRRK2抑制剂或建立LRRK2-KO小鼠模型，可防止MPP⁺诱导的细胞毒性和溶酶体损伤，同时也可减少多巴胺的丢失，改善小鼠的运动功能障碍^[28]。

新近发现的编码溶酶体糖脑苷酶（glucocerebrosidase， GCase）的GBA1基因，被认为与散发性PD和家族性PD都存在联系^[32]。N370S 与L444P在GBA1-PD中较为常见。在L444P-KO小鼠中显现出对神经毒素敏感性增强，该小鼠经MPTP注射后出现α-syn病理性聚集、多巴胺神经元变性以及ALP功能缺陷^[33]。GLAJCH等^[34]利用腺相关病毒将GBA1注入新生小鼠脑内，在其6月龄时α-syn病理聚集，并且出现工作记忆缺陷与精细运动能力障碍。有研究^[35]构建相关诱导多能干细胞模型，发现GBA1基因突变可导致TFEB活性降低，ALP功能受到抑制。mTOR1作为TFEB的上游负调节因子发挥作用。在GBA1缺陷的果蝇模型中，发现mTOR1活性增加，以及相关的多巴胺神经元变性以及溶酶体自噬抑制。而当使用mTOR1抑制剂后，果蝇运动缺陷以及氧化应激有所改变^[36]。

由PARK17编码的空泡分选蛋白35（The vacuolar protein sorting 35 ortholog， VPS35）是膜转运体核心部分，负责将需要转运的膜蛋白受体从内体向反面高尔基体管网络逆向转运，VPS35-D620N突变可造成常染色体显性PD，并且发现D620N突变可导致LRRK2基因的过度激活，与神经递质受体转运存在密切联系^[37]。有研究^[38]构建D620N-KI小鼠，发现该小鼠具有年龄依赖性运动功能缺陷、纹状体多巴胺神经元变性、炎症因子增加以及α-syn病理性聚集。在该小鼠6月龄时无显著运动缺陷，但是在其14月龄时D620N-KI组与对照组相比，前者运动速度降低，平衡功能也有所下降。在3月龄D620N突变小鼠中，除了表现出PD表征外，还存在海马神经元增殖与分化减少，神经突生长受损^[39]。

2.2 自噬-溶酶体通路功能受损构建PD动物模型的应用

ALP是病理性α-syn主要的降解途径。mTOR是促进α-syn聚集体自噬的一个潜在靶点，在PD患者死后脑组织生化检测中mTOR1信号失调^[36]。α-syn聚集体可与结节性硬化蛋白2结合，进一步激活mTOR1，施加mTOR1抑制剂后神经病理与行为缺陷都相应改善^[36]。靶向GBA1突变导致的糖磷脂代谢紊乱以及纠正GCase缺陷的精准医疗在治疗PD方面具有较大潜力。具有激活GCase活性的小分子药物可以起到稳定和改善神经症状的作用，其中氨溴索是针对GCase通路最有前景的小分子伴侣疗法药物，已完成的相关II期临床试验表明氨溴索安全且耐受性良好，可改善PD患者的认知与运动功能^[40]。

3 泛素-蛋白酶体系统缺陷与PD的相关联系

泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system， UPS）是介导细胞内不需要可溶性蛋白降解的另一主要途径。蛋白酶体是主要降解核蛋白与胞质蛋白的多蛋白复合物，大多数蛋白质在经泛素共价修饰后，可被蛋白酶体降解^[41]。UPS由泛素（ubiquitin， Ub）、E1泛素活化酶（E1 ubiquitin-activating enzymes， E1s）、E2泛素结合酶（E2 ubiquitin-conjugating enzymes， E2s）、E3泛素连接酶（E3 ubiquitin ligases， E3s）、26S蛋白酶体以及去泛素化酶（deubiquitinating enzymes ， DUBs）组成^[42]。研究^[42]表明，UPS功能异常在PD病理中发挥重要作用。其中E3s是决定UPS底物特异性的关键成分，与α-syn的调节密切相关。E3s功能失调会导致PD相关信号通路的异常激活或失活，导致蛋白质的错误折叠或异常聚集，从而影响PD病理进展。PD蛋白聚集体也可干扰UPS功能发挥，进一步阻碍细胞内异常蛋白质清理，使细胞内氧化应激水平升高，导致细胞毒性，损害关键的细胞过程，如突触可塑性、轴突运输以及神经传递等^[43]。

3.1 泛素-蛋白酶体系统缺陷构建的PD动物模型

由PARK2基因编码的Parkin E3s以及PARK6基因编码的PTEN诱导激酶1（PTEN-induced kinase 1， PINK1）所产生的基因突变会增加PD发病概率。Parkin可以通过控制Ub链来促进蛋白酶体降解底物或破坏蛋白酶体功能^[43]。有研究^[42]表示Parkin缺少会造成α-syn异常聚集，进而导致神经元功能障碍。PINK1可在功能紊乱的线粒体上聚集并向Parkin发出信号，使其选择性地自噬清除受损线粒体。在PINK1与Parkin发生突变时，通过诱导线粒体蛋白的泛素化来调节线粒体自噬功能^[44]。酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase， TH）是DA生物合成的限速酶，在中枢神经系统单胺能神经元中选择性表达，通过TH的数量减少程度可用于反映PD病理状态。有研究^[45]建立了PINK1/Parkin双敲除（dKO）大鼠模型，发现其黑质致密部TH表达降低，同时纹状体中α-syn升高，神经胶质细胞活化，以及线粒体功能障碍，同时大鼠出现与PD患者相似的表型，包括早期步态异常和站立频率降低。

由PARK5基因编码的泛素羧基端水解酶-1（ubiquitin carboxy terminal hydrolase-L1， UCH-L1），对于释放可重复使用的泛素单体发挥重要作用。UCH-L1是一种在神经元中特异性表达的去泛素酶，可将多个Ub连锁链降解为Ub单体。UCH-L1的错义突变可导致UCH-L1蛋白中Ile93Met被替代，引起常染色体显性遗传性PD^[46]。有研究^[47]表示，UCH-L1^Ile93Met转基因小鼠具有显著的PD病理特征，且存在年龄依赖性的神经变性。20周龄的UCH-L1^Ile93Met转基因小鼠黑质多巴胺神经元减少数量显著多于12周龄的同模型小鼠。MPTP是用于构建PD动物模型中应用最为广泛的神经毒素。经MPTP注射后，UCH-L1^Ile93Met转基因小鼠多巴胺神经元减少显著多于WT小鼠，因此Ile93Met突变体具有相应的多巴胺神经元毒性。除了神经病理改变外，20周龄的小鼠运动活动也显著减少^[47]。因此该模型小鼠可靶向UCH-L1活性来寻找有效的PD疗法。

由PARK7基因编码的PD相关脱糖酶1（Parkinsonism associated deglycase，DJ⁃1），在肝、肾以及中枢神经系统等代谢率高的组织中高表达。DJ-1、Parkin与PINK1可能共同形成一种功能性泛素E3连接酶复合物，以促进Parkin底物的泛素化和降解。DJ-1是一种PD相关蛋白，可以保护神经元免受氧化应激干扰^[42]。DJ-1的基因消融可能与Parkin泛素化降低，以及异常表达的Parkin底物降解减少有关^[48]。通过建立DJ-1-KO大鼠，验证了DJ-1通过抑制MAO-B介导的DA降解、ROS生成以及线粒体功能障碍来发挥作用^[48]。DJ-1的过表达可导致线粒体功能障碍、降低应对氧化应激与神经毒性的抵抗能力^[49]。Parkin/ PINK1/ DJ-1在动态调控泛素化及线粒体功能中发挥重要作用，但其导致的PD发病较早、进展缓慢，是否产生LB聚集目前还存在争议。

3.2 泛素-蛋白酶体系统缺陷构建PD动物模型的应用

Parkin/PINK是UPS中潜力性靶点之一，细胞内钙稳态失衡与该基因突变密切相关。Parkin/PINK-dKO果蝇1,4,5-三磷酸肌醇受体（1,4,5-trisphosphate receptor，IP₃R）活性失调，作为Parkin下游靶点的CDGSH铁硫结构域1（CDGSH iron sulfur domain 1，CISD1）直接调控IP₃R活性。抗糖尿病药物格列呲酮可作为CISD1抑制剂调控IP₃R活性，恢复Parkin/PINK-dKO果蝇钙稳态，改善运动缺陷以及恢复DA数量^[50]。

4 小结与展望

近20年研究揭示了PD具有高度异质性的遗传基础，目前已鉴定约100个遗传风险位点，提示基因编码异常在其病理进程中发挥关键作用^[26]。基于此类遗传缺陷构建的α-syn异常聚集及清除功能障碍动物模型，不仅能模拟遗传性PD的致病特征，还可为散发性PD中环境-基因互作机制研究提供重要平台，相关动物模型特点见表1。尽管部分模型缺乏典型的PD病理表型，但系统评估模型的局限性与适用场景，仍可深化对PD多维度病理机制的理解。在此基础上，靶向干预α-syn异常聚集及ALP/ UPS缺陷的治疗策略，需进一步优化药物递送途径并建立标准化疗效评估体系，从而在保障安全性的前提下，实现疾病修饰甚至逆转的临床目标。

Tab.1   Characteristics of animal models related to abnormal aggregation of α-syn and defects in clearance function表1   α-syn异常聚集及清除功能缺陷相关动物模型特点

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【Cite this article】WANG Z Y,WANG X H.Research progress on animal models of Parkinson disease[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2025，51(3）：186-192.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2025.03.011

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