胰腺导管腺癌（PDAC）因其侵袭性强、确诊时多为晚期且治疗选择有限，仍然是一种极具挑战性的疾病。微卫星高度不稳定（MSI-H）的癌症对免疫检查点抑制剂敏感。由于MSI-H PDAC较为罕见，这类患者的生存结局尚不明确。本研究纳入了1990年-2023年间接受手术切除的PDAC患者，并确定了那些存在DNA错配修复基因胚系或散发性致病突变的患者。本研究按照1:2的比例，根据年龄、性别和手术年份，将MSI-H、错配修复缺陷（MMRd）以及与林奇综合征（LS）相关的PDAC病例，与微卫星稳定（MSS）、错配修复功能正常或与非LS相关的PDAC病例进行匹配。采用具有稳健夹心估计量的广义估计方程Cox模型比较匹配队列的总生存期（OS）。

在936例病例中，纳入了18例。其中8例为MSI-H/MMRd，2例MSI/免疫组化检测结果不确定，7例MSS，1例未进行MSI检测。9例患者患有LS（MLH1 [n = 1]，MSH2 [n = 4]，MSH6 [n = 1]，PMS2 [n = 3]），9例患者存在DNA错配修复基因的散发性致病突变（MLH1 [n = 4]，MSH6 [n = 5]）。在与36例对照患者匹配后，MSI-H/MMRd/LS PDAC患者的OS显著更好（风险比 [HR]，0.36 [95%CI，0.18-0.73；P = 0.005]；5年OS：MSI-H组为77% [95%CI 58-100%]，而MSS组为27% [95%CI 15-51%]）。

在常规使用免疫检查点抑制剂之前，MSI-H、MMRd以及与LS相关的PDAC患者的生存率，显著高于MSS、错配修复功能正常、与非LS相关的PDAC患者。预计随着免疫治疗可及性的提高，这一患者群体的生存率将进一步改善。

研究背景

PDAC由于其侵袭性强、诊断时多为晚期且治疗选择有限，在肿瘤学领域仍是一个难题。PDAC最常见的诊断时机是在肿瘤已经生长侵犯至邻近的主要血管（局部晚期或无法切除阶段）或发生转移时，此时已无法进行作为PDAC唯一根治性治疗手段的前期手术切除。尽管经过手术切除的PDAC患者的OS随着时间推移有所改善，但仍然很差，5年OS仅为27%。

分子谱分析方面的最新技术进展揭示了PDAC的基因组图谱，使得人们认识到存在不同的分子亚型，且这些亚型可能具有不同的临床特征。在这些亚型中，MSI-H/MMRd亚型是由DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）中的某一个基因发生致病性变异（PVs），或者由EpCAM基因3'端变异，又或是MLH1基因启动子区高甲基化所导致的。随后，未受影响的等位基因缺失（杂合性缺失[LOH]）会阻碍DNA错配修复功能，导致突变累积，最终引发癌症。这些突变在这些肿瘤的整个基因组中都有发生，但在重复的DNA序列片段（微卫星）中尤其富集，从而导致了MSI-H的表型。由于存在这种独特的致癌途径，MSI-H/MMRd的肿瘤具有独特的基因组特征。

DNA MMR的致病性变异可能自发产生，进而引发散发性的MSI-H肿瘤，也可能具有遗传性，表现为林奇综合征（LS），以前称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）。患有LS的个体携带一个胚系DNA错配修复致病性变异，因此另一个DNA错配修复等位基因发生LOH的可能性很高。因此，携带者易患癌症，主要是结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌（EC），但患其他癌症的风险也会增加，包括胃肠道的癌症。尽管LS相关癌症的风险评估各不相同，且取决于所涉及的特定错配修复基因，但怀疑患有LS的个体患PDAC的风险会增加。

随着免疫检查点抑制剂的出现，MSI在治疗方面的意义越来越受到关注。最近针对MSI肿瘤的研究在生存方面取得了有前景的结果，强调了通过常规基因组特征分析来筛选可能从免疫治疗中获益的患者的重要性。然而，到目前为止，指南并不建议对PDAC进行常规的MSI检测，因为只有不到2%的病例是MSI-H的。这与结直肠癌形成了鲜明对比，例如，大约15%的结直肠癌病例是MSI-H的，其中3%-5%是由LS引起的，而且MSI分析在结直肠癌中是常规检测项目。

与MSS结直肠癌相比，MSI-H结直肠癌预后较好，且在诊断时发生远处转移的患者较少。相比之下，由于MSI-H PDAC较为罕见，且未对其微卫星状态进行常规分析，人们对这种亚型的胰腺癌的生存模式知之甚少。先前的研究表明，与MSS PDAC患者相比，无论是否接受手术，MSI-H PDAC患者的生存结局更好，但这些研究受限于样本量较小，因此需要更多关于这一主题的研究。本研究评估了接受手术切除的MSI-H、MMRd以及与LS相关的PDAC患者的OS和无复发生存期（RFS）。

研究结果

患者特征：

在研究期间，共有936例接受手术切除的PDAC使用MSK-IMPACT进行了测序。18例患者（1.9%）符合纳入标准，因此被纳入分析（表1）。手术时的中位年龄为66岁（四分位数间距59-77岁），44%的患者为女性。在匹配队列中，年龄、年份和性别是均衡的，而其他变量（如TNM分期）则不均衡（表1）。

表1

在队列的18例患者中，9例在与LS相关的基因中存在胚系致病性变异。其余9例患者在DNA错配修复基因中存在散发性致病性变异。使用免疫组织化学（IHC）和MSI Sensor评分，8例在DNA错配修复基因中有致病性变异的患者被归类为MSI-H或MMRd，而2例患者MSI不确定或IHC染色结果不确定，7例患者尽管其肿瘤中存在DNA错配修复基因致病性变异，但仍为MSS（1例患者未进行为MSI或MMRd检测）。值得注意的是，在9例MSS PDAC或MSI不确定或IHC染色不确定的PDAC患者中，4例有高TMB（> 10mut/ Mb）。

在本队列中，最常见的DNA MMR基因突变是MSH6, 18例患者中有8例存在MSH6突变（图1）。2例患者（M29和M30）在多个DNA MMR基因中检测到PV，包括MSH2和MSH6。2例患者（M12和M20）在同一基因（分别为MSH6和MLH1）存在多个PV。值得注意的是，在本队列的18例患者中，12例有携带致病性KRAS变异的PDAC，只有6例有携带野生型（wt）KRAS状态的PDAC。

图1

PDAC的病理特征：

MSI-H/MMRd/LS组的肿瘤大多位于胰腺体部或尾部（n = 9，53%），而对照组的肿瘤主要位于胰头部（n = 29，81%；标准化均数差，0.91；95%CI 0.31-1.5；表1）。MSI-H/MMRd/LS的肿瘤大多为中等分化（n = 8，53%）且诊断时处于T3期（n = 11，61%），这与MSS/MMRp/非LS PDAC相似（中等分化的占68.5%，n = 24；标准化均数差，0.32 [95%CI 0.29至0.92] ；T3期的占64%，n = 23；标准化均数差，0.27 [95%CI 0.30至0.83] ）。

MSI-H/MMRd/LS组的大多数患者镜下切缘阴性（n = 15，94%），伴有淋巴血管侵犯（LVI）（n = 8，50%）和神经周围侵犯（PNI）（n = 11，73.3%），这与MSS/MMRp/非LS的对照患者相似（镜下切缘阴性的占86.1% [n = 31] ，伴有LVI的占72.2% [n = 26] ，伴有PNI的占86.1% [n = 31] ）。在病例组的18例患者中，7例（39%）接受了新辅助治疗，而对照组中接受新辅助治疗的患者为7例（19%）（标准化均数差，0.44；95%CI 0.13至1.0）。当PDAC进展或复发时，病例组的大多数患者（61%，n = 11/18）接受了超出一线或二线的治疗（挽救治疗），而对照组中这一比例为44%（n = 16/36）。

MSI状态与生存情况：

MSI-H/MMRd/LS组的中位OS为8.8年（95%CI 5.3-无法估计[NE]年，最后一次随访时有8例患者存活），显著长于匹配的MSS/MMRp/非LS对照组（2.7年；95%CI 2.1-6.2年）（图2）。病例组的中位随访时间为13年（95%CI 3.5-无法估计年），对照组患者的中位随访时间为12年（95%CI 4.2-无法估计年）。病例组的5年总生存率为77%（95%CI 58-100%），而匹配的对照组患者为27%（95%CI 15-51%）。在可切除的PDAC中，良好预后的强预测因素是MSI-H特征、MMRd状态以及与LS的相关性（HR，0.36；95%CI 0.18-0.73；P = 0.005）。

图2

在本研究病例组的18例患者中，10例在最后一次随访评估时已死亡。病例组中死亡的患者大多数死于与PDAC相关的原因。在这些死亡患者中，7例（70%）死于PDAC，2例死于其他癌症，1例死于非癌症相关原因。在其余8例患者中，4例无病生存，4例在最后一次随访评估时仍带瘤生存。

疾病复发：

PDAC切除术后复发常见。MSS PDAC最常见的表现为远处复发。在本队列的18例患者中，13例被诊断为PDAC复发。13例患者中9例出现局部复发。复发局限于残端胰腺、区域淋巴结或吻合口部位。2例患者发生腹膜复发，2例患者发生肝脏复发。MSS/MMRp/ 非LS组36例患者中32例复发。32例患者中，23例为单纯远处复发，6例为单纯局部复发，3例为局部和远处复发。两组的无复发生存率无差异(病例组为1.5年[95%CI 0.94-NE年]，对照组为1.4年[95%CI 1.0-2.0年]；图3)。

图3

不同组之间对复发的处理方式有所不同。在本病例组中，13例复发患者中有6例仅接受了化疗，4例接受了免疫治疗联合其他治疗，3例在化疗的基础上还接受了放疗。这4例复发时接受免疫治疗的患者，是因为他们疾病复发的时间在2019年至2021年之间，而美国FDA在2017年批准了免疫治疗用于治疗MSI-H/MMRd PDAC。在这4例接受免疫治疗的PDAC复发患者中，2例现已因PDAC死亡，而截至撰写本文时，其余2例患者仍带瘤生存。这2例患者对治疗反应良好，其中1例患者表现出接近完全缓解。在本病例组的所有复发患者中，有4例尽管在2017年后被诊断为复发，但并未接受免疫治疗。遗憾的是，研究者无法回顾性地确定他们的治疗决策原因。研究者推测这很可能是医生偏好的结果。

 讨 论 

在这项回顾性队列研究中，研究者报告了接受手术切除的MSI-H、MMRd以及与LS相关PDAC患者的OS和RFS。尽管这些患者中的大多数是在免疫治疗时代之前接受治疗的，但研究者发现，与匹配的MSS、MMRp或非LS相关的PDAC患者相比，这些患者的生存期明显更长。本研究数据与先前的报告一致，即无论是否接受手术，MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC患者的生存期更长。

目前，PDAC唯一的根治性治疗选择是手术切除。然而，由于这种疾病往往发现较晚，且缺乏标准化的筛查手段，晚期诊断通常成为常态。尽管接受手术切除的MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC患者总体生存率较差，但这些患者的OS与对照患者的OS有很大差异（8.8年 vs. 2.7年）。

先前的研究表明，接受手术切除的LS相关的PDAC患者具有生存优势，可能是因为与非LS患者相比，他们的诊断年龄通常更年轻，但本研究表明，与年龄匹配的对照患者相比，这种生存优势依然存在。此外，尽管这些患者在肿瘤病理特征方面未进行匹配，但两组在这方面没有显著差异。研究者还发现，如果MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC复发，大多为局部复发，而MSS的PDAC最常见的是发生远处转移。这种现象在MSI-H的结直肠癌中也有观察到。基于这些结果，其他未知因素，如独特的肿瘤生物学特性，可能解释了MSI-H/MMRd/LS组的良好预后。

值得注意的是，本病例组中存在致病性KRAS变异的PDAC数量高于MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC中通常所见的数量（本病例组中占66.6%，而先前报道的文献中占病例的三分之一 ）。鉴于已知KRAS突变的PDAC预后较差，值得注意的是，尽管本队列中KRAS突变肿瘤的比例较高，但MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC的生存优势仍然存在。其相对较好的预后，加上这种类型肿瘤的局部复发模式，甚至可能使这种类型的肿瘤适合进行二次手术（转移灶切除术）。然而，在本队列中，并未进行转移灶切除术。

由于本研究中的患者主要是在未接受免疫治疗的情况下接受治疗的，可以推测添加这种治疗可能会进一步提高生存率。正如预期的那样，MSI-H/MMRd的病因（即胚系突变还是体细胞突变）可能不会影响对免疫治疗的反应，因为病例系列研究已经描述了LS相关和散发性MSI-H的PDAC对免疫治疗都有良好的反应。值得注意的是，并非所有MSI-H/MMRd的PDAC都能从免疫治疗中获益，目前还缺乏对这种治疗敏感的生物标志物。无论如何，理想情况下，应该在PDAC中常规确定MSI和/或MMR状态，以便筛选出可能从免疫治疗中获益的患者。

然而，由于MSI-H/MMRd的PDAC较为罕见，常规筛查可能并不可行。此外，本队列中的一些PDAC尽管存在MMR基因致病性变异，但被发现是MSS或IHC染色结果不确定。对于结直肠癌和子宫内膜癌，在MSH6基因存在双致病性变异的肿瘤中已经观察到了这种现象。遗憾的是，人们对PDAC中的MSI知之甚少，以及常用的MSI检测标记物（针对结直肠癌进行了优化）在多大程度上适用于检测PDAC中潜在的LS也不清楚。最近的一项系统评价表明，仅使用二代测序方法检测MSI的研究中发现的MSI-H的PDAC数量，少于同时使用PCR或IHC方法的研究。此外，病例报告描述了LS相关的MMRp或MSS的PDAC（本研究中也检测到了）以及转化为MSS转移灶的MMRd或MSI-H的PDAC。

在本队列的18例患者中，9例患有LS相关的PDAC。据报道，MSI-H、MMRd或LS相关的PDAC的发病率不到2%，与本研究队列中报告的发病率（1.9%）相似。预计这一数字将会增加，因为近年来LS相关的结直肠癌和子宫内膜癌的生存率有所提高，导致更多的异时性癌症（如PDAC）出现。

本研究作者团队最近的一项研究发现，在接受结直肠癌监测的5例已故LS患者中，有3例死于胰腺癌。在先前的报告中，主要是MLH1和MSH6型LS患者似乎有患胰腺癌的风险（MLH1携带者75岁时的累积发病率为6.2%，MSH2携带者为0.5%，MSH6携带者为1.4%，PMS2携带者为0% ）。

值得注意的是，其他研究也描述了PMS2携带者中的PDAC以及PDAC中MLH1/MSH2的体细胞致病性变异。在本队列中，LS相关的PDAC主要发生在MSH2（n = 4）和PMS2（n = 3）携带者中，而散发性DNA MMR致病性变异主要由MSH6（n = 5）和MLH1（n = 4）的致病性变异组成。此外，2名患者（M30和M29）除了MSH2存在致病性变异外，MSH6也存在致病性变异。在最近一项关于胆道癌的研究中，也发现MSH6致病性变异（除了BRCA1、BRCA2和APC基因的变异外）显著富集，而不是MLH1或MSH2基因的变异。值得注意的是，MSH6致病性变异可能是由于MSH6的二次共缺失导致的，例如，这可能是MSH2基因受到两次打击的结果。这在散发性结直肠癌中是已知会发生的情况。更大规模的研究应该评估不同DNA MMR基因胚系致病性变异携带者之间患PDAC风险的差异，以及哪些患者会从监测中获益。

与其他遗传性综合征（如CDKN2A胚系致病性变异携带者的综合征）不同，目前对LS患者的胰腺癌监测似乎较少。因此，国际指南存在差异：AGA指南建议对至少有一名亲属患有PDAC的LS携带者进行胰腺癌筛查，而国际胰腺癌筛查（CAPS）联盟则建议仅对MLH1和MSH2胚系有害变异的携带者进行监测。

本报告描述了迄今为止接受手术切除的MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC患者中规模最大的队列之一。由于这些PDAC较为罕见，本研究为接受手术切除的MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC患者具有显著更好的生存结局这一集体证据做出了贡献。无论如何，本研究存在一些局限性。首先，这些肿瘤较为罕见，这些患者仅占接受手术切除的PDAC病例的一小部分。其次，研究者没有评估未接受手术切除的MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC患者的生存率。由于符合手术切除条件的患者通常预后较好，研究者不能将这些结果推广到所有MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC患者。第三，由于大多数患者没有接受免疫治疗，研究者无法评估这种治疗可能对生存差异产生的影响程度。第四，研究者受到数据缺失的阻碍：由于MSK-IMPACT于2014年开始应用，研究者可能遗漏了在此之前接受治疗的MSI-H/MMRd/LS相关的PDAC患者。为了将这种风险降至最低，研究者纳入了那些已经被诊断为LS的患者，或者那些分别通过MSI分析和IHC发现其PDAC为MSI-H或MMRd的患者。这些在2014年之前被诊断为MSI-H/MMRd以及与LS相关的PDAC患者，一旦有存档的冷冻组织，就会通过MSK-IMPACT进行测序，因此能够纳入本研究。然而，根据研究设计，研究者无法纳入在二代测序技术可用之前就已经去世的患者。同样，并非对所有的PDAC都进行了MSI和IHC检测。

此外，由于这是一项回顾性研究，研究周期长达30多年，研究者没有关于给予患者的化疗疗程持续时间或化疗周期数的精确信息。此外，本研究的一些患者在当地接受化疗，而不是在本机构接受化疗，这对获取这一数据造成了阻碍。

最后，尽管所有纳入的肿瘤在DNA MMR基因中至少存在一个致病性变异，但研究者没有关于第二个等位基因LOH的信息，并认为所有肿瘤都存在LOH。尽管一些患者的IHC结果不确定或为MSS的PDAC，但研究者推测所有纳入的患者具有相同的肿瘤发生基因起源。这些PDAC要么发生在DNA MMR基因之一中存在胚系或散发性致病性变异或可能致病性变异的患者身上，要么这些PDAC被证明是MMRd或MSI-H。应该进行更多的研究来确定这些差异是否是真正的不一致，以及MSI区域检测或IHC检测是否可能不太适合这种类型的肿瘤。

本研究表明，接受手术切除的MSI-H、MMRd以及与LS相关的PDAC患者的生存率，显著高于MSS、MMRp以及非LS相关的PDAC患者。再加上免疫治疗在MSI-H/MMRd的PDAC中取得的有前景的结果，这可能会鼓励临床医生扩展治疗方案，例如，更频繁地在肿瘤进展时应用挽救治疗，甚至应用更积极的诱导治疗来降低原发肿瘤的分期，最终促进手术切除。需要更多的研究来证实本研究结果，并确定这些患者中哪些可能从免疫治疗中获益。

参考文献：

Eikenboom EL, Nasar N, Seier K, et al. Survival of Patients with Resected Microsatellite Instability-High, Mismatch Repair Deficient, and Lynch Syndrome-Associated Pancreatic Ductal Adenocarcinomas. Ann Surg Oncol. 2025;32(5):3568-3577. doi:10.1245/s10434-024-16621-x

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