激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HER2阴性）晚期乳腺癌（ABC）是乳腺癌的一种常见亚型，其治疗一直是临床研究的重点。对于这类患者，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗（ET）已成为一线治疗的标准方案。多项三期临床试验表明，与单用内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂（如帕博西尼、瑞博西尼等）联合芳香化酶抑制剂或氟维司群可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR），部分研究还显示出对总生存期（OS）的显著改善。然而，大多数接受CDK4/6抑制剂一线治疗的患者最终会出现疾病进展，目前对于进展后的最佳治疗方案尚无明确共识。在一线治疗后进展的情况下，重新挑战CDK4/6抑制剂联合二线内分泌治疗是否是一种有效的治疗选择，成为了一个值得探讨的问题。PALMIRA试验旨在评估帕博西尼重新挑战联合二线内分泌治疗在一线帕博西尼为基础的内分泌治疗进展后的激素受体阳性/HER2阴性ABC患者中的抗肿瘤活性。

方法

PALMIRA试验是一项国际、随机、开放标签的二期研究，在六个国家的41个研究中心进行。符合条件的参与者为年龄≥18岁、任何绝经状态、局部确诊的激素受体阳性/HER2阴性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者需在一线帕博西尼联合内分泌治疗（芳香化酶抑制剂或氟维司群）后出现影像学确认的疾病进展，并且之前对该方案有临床获益（客观缓解或疾病稳定≥24周），或者在辅助治疗阶段接受帕博西尼为基础的方案治疗后复发，且在CDKi治疗开始后至少12个月、帕博西尼治疗完成后不超过12个月出现疾病进展。最后一次帕博西尼给药需在治疗开始前8周内（辅助治疗复发的患者除外）。主要排除标准包括内脏危象、转移阶段既往化疗史、除帕博西尼外的其他CDK4/6i耐药史、活动性未控制且有症状的中枢神经系统转移或软脑膜疾病等。患者按2:1的比例分配到帕博西尼重新挑战联合内分泌治疗组或单纯内分泌治疗组。治疗从随机分配日（第0天）开始。帕博西尼重新挑战联合内分泌治疗组患者接受与之前帕博西尼为基础方案完成时相同剂量水平（125mg、100mg或75mg，每日一次，4周为一个周期，其中3周治疗、1周停药）的帕博西尼，联合二线内分泌治疗（氟维司群或来曲唑），辅助治疗阶段复发的绝经前女性同时接受促性腺激素释放激素激动剂；单纯内分泌治疗组患者仅接受二线内分泌治疗。内分泌治疗的选择取决于之前使用的药物。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、死亡或患者因任何原因退出。帕博西尼允许根据预先规定的方案指南进行剂量中断和减量，而来曲唑和氟维司群则按说明书使用。患者可在停用帕博西尼后继续单独使用内分泌治疗。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、至缓解时间、临床获益率、总生存期（OS）以及安全性。

研究结果

截至主要疗效分析的数据截止日期（2023年2月2日），帕博西尼联合内分泌治疗组的中位研究者评估PFS为4.9个月（95% CI, 3.6 - 6.1），单纯内分泌治疗组为3.6个月（95% CI, 2.5 - 4.2），风险比（HR）为0.84（95% CI, 0.66 - 1.07；P = 0.149）。在6个月和12个月的里程碑分析中，帕博西尼联合内分泌治疗组的PFS率分别为42.1%（95% CI, 33.3 - 50.7）和12.4%（95% CI, 6.8 - 19.8），单纯内分泌治疗组分别为29.1%（95% CI, 18.1 - 40.9）和12.3%（95% CI, 4.9 - 23.5）。总生存期数据在数据截止时尚不成熟，帕博西尼联合内分泌治疗组的中位OS为28.3个月（95% CI, 20.9 - 36.2），单纯内分泌治疗组为27.7个月（95% CI, 19.5 - 35.4），HR为1.06（95% CI, 0.75 - 1.51）。局部确定的ORR在帕博西尼联合内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组分别为4.4%和1.6%，在有可测量疾病的患者中分别为6.4%和2.3%。临床获益率在帕博西尼联合内分泌治疗组为41.9%，单纯内分泌治疗组为27.4%，两组间差异的比值比为0.62（95% CI, 0.38 - 0.98，P = 0.044）。

安全性分析

帕博西尼联合内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组中，任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率分别为92.6%和86.7%，≥3级的TEAEs发生率分别为47.4%和10.0%。帕博西尼联合内分泌治疗组中，除中性粒细胞减少外，大多数TEAEs为1级或2级，而该组出现了3级或4级血液学TEAEs，包括中性粒细胞减少（38.5%）、白细胞减少（3.7%）、贫血（3.0%）和血小板减少（0.7%）。严重TEAEs在帕博西尼联合内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组的发生率分别为7.4%和3.3%，其中有两例严重TEAEs与帕博西尼相关（肺炎和转氨酶升高），帕博西尼联合内分泌治疗组有两名患者因无关毒性死亡（肺动脉高压和血栓性血小板减少性紫癜），无治疗相关死亡报告。

结论

PALMIRA试验是唯一一项专门评估CDK4/6抑制剂帕博西尼重新挑战联合二线内分泌治疗在一线相同CDK4/6i进展后的激素受体阳性/HER2阴性ABC患者中的活性的随机试验。然而，该研究未达到其主要目标，即未观察到帕博西尼作为重新挑战策略在二线治疗中显著改善PFS。研究治疗的安全性与以往研究一致，未发现意外的安全信号。本研究结果与PACE研究一致，表明在进展后维持相同的CDK4/6i（至少对于帕博西尼而言）并非有效策略。尽管PALMIRA和PACE研究的结果不支持帕博西尼重新挑战策略，但其他一些研究如MAINTAIN试验和postMONARCH试验显示了不同的结果，提示可能存在非完全交叉耐药性。此外，识别内分泌和CDK4/6i敏感性的临床和分子预测因子对于临床治疗决策至关重要。未来的研究可进一步探索相关生物标志物，以更好地筛选可能从帕博西尼重新挑战治疗中获益的患者。

原始出处

Llombart-Cussac, A., Harper-Wynne, C., Perello, A., Hennequin, A., Fernández-Ortega, A., Colleoni, M., Marin, S., Quiroga, V., Medioni, J., Iranzo, V., Wheatley, D., del Barco Berron, S., Anton, A., Dobi, E., Ruiz-Borrego, M., Alcala-López, D., Pérez-Escuredo, J., Antonarelli, G., Sampayo-Cordero, M., Pérez-Garcia, J. M., & Cortés, J. (2025). Second-Line Endocrine Therapy With or Without Palbociclib Rechallenge in Patients With Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: PALMIRA Trial. Journal of Clinical Oncology, DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-01865.

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