由合成聚合物基质组成的微胶囊在输送口服益生菌方面引起了相当大的关注。然而，现有的聚合物微胶囊表现出耐酸性和适应性不足，以及发炎的结肠特异性和其中益生菌不受控制的释放的缺陷。

2025 年 4 月 22 日，同济大学材料科学与工程学院胡勇唯一通讯在Nature Communications上在线发表题为“Acid-resistant chemotactic DNA micromotors for probiotic delivery in inflammatory bowel disease”的研究论文。在此，在一氧化氮可裂解交联剂和气体供体羰基锰（MnCO）存在下，通过甲基丙烯酸透明质酸酯和丙烯酸酯修饰的富含A-/C的低聚物在微流产生的液滴内光交联，制备DNA微胶囊作为益生菌运输微马达。
当微胶囊穿过胃、十二指肠并最终穿过结肠时，A基序和I基序结构的形成和解离会引发微胶囊的可逆收缩-膨胀转变，以保持益生菌的活力。随后，在MnCO和升高的活性氧之间的气体生成反应的驱动下，微胶囊表现出向发炎的结肠部位的趋化性。在内源性一氧化氮触发微胶囊分解后，益生菌被释放以重塑肠道菌群的生态失调。这种先进的递送系统为炎症性肠病的有效临床管理提供了重要的前景。

炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性疾病，严重影响数百万人的日常生活，并增加患肠癌的风险。IBD的主要病理特征包括肠道菌群失衡、免疫稳态失调和肠上皮屏障功能障碍，它们相互关联，共同导致IBD恶化。口服益生菌是一类生物治疗药物，栖息在肠道中，通过改变微生物稳态的组成、产生抗菌代谢物和调节免疫反应对健康产生有益影响，这已迅速被接受为IBD的有效治疗方式。然而，口服益生菌天生容易受到胃肠道（GI）有害酸性环境的影响，并且缺乏结肠内的部位特异性，导致它们的生物利用度降低和在炎症部位的定植有限，最终损害其治疗效果。

为了提高益生菌的耐酸性，已经建立了各种包埋策略，以在益生菌和胃肠道的不利条件之间建立物理屏障。特别令人感兴趣的是将益生菌封装在由具有中等交联度的聚合物基质制成的微球中。这种网络提供了一个天然的细胞外聚合物物质（EPS）样环境，以维持益生菌的生物活性和增殖，以及生物功能化的额外可能性。然而，迄今为止，现有的益生菌微球表现出次优的益生菌存活率，这主要是由于传统聚合物支架的耐酸性不足和酸适应性有限。尽管微胶囊聚合物网络中较高的交联度更好地限制了H离子侵入包埋的益生菌，但这种持续的高交联度同时阻碍了新陈代谢过程中必需物质的交换，并损害了益生菌在结肠中的释放速率。因此，开发具有酸适应联度的益生菌微胶囊具有很大的动力。具体来说，这些微胶囊仅在酸性胃肠道中达到高交联度，然后在轻度碱性结肠的目标部位恢复到低交联度——这种设计仍未得到探索。

此外，为了使聚合物微囊具有炎症结肠特异性，微囊基质必须表现出趋化行为，以响应宿主细胞或炎症部位的免疫反应所诱导的特定化学信号。在这种情况下，将趋化微马达作为益生菌微胶囊的开发有望促进益生菌向炎症区域的导航，而从炎症区域开始，交联网络理想地解体，以按需释放益生菌，从而使它们能够有效地在炎症区域定位和定植。有趣的是，当还原气体的产物被用作趋化的驱动力时，它们还可以作为免疫反应的有效调节剂。虽然之前的研究已经探索了通过生成还原性气体来治疗疾病的不同微马达和纳米马达，但无论是开发具有足够耐酸或酸适应性交联的趋化性微马达，还是将其作为靶向炎症结肠的益生菌转运微胶囊，还是将益生菌从这些微马达中响应性释放，都尚未进行探索。

在这里，研究采用了液滴微流控技术生成均匀的油包水（W/O）液滴。在这些液滴中，甲基丙烯酸透明质酸酯（HAMA）和丙烯酸酯修饰的富含A-/C的低聚物被光交联成均相耐酸DNA微胶囊。当这些微胶囊依次到达胃（pH~2）和十二指肠（pH~5）时，富含A和C的序列分别形成稳定的A基序和I基序结构。在胃和十二指肠中，额外的DNA基序诱导了对酸性ph的更高的交联度和明显的微囊收缩，在EcN和胃肠道液之间形成了致密的物理屏障。在这种情况下，微胶囊保持EcN的活性，直到它们到达结肠（pH > 7），在结肠中，DNA基序分离成单个链，导致恢复的交联度和颗粒大小。在DNA微胶囊的制备过程中，在DNA微胶囊的制备过程中将羰基锰（MnCO）掺入凝胶混合物中，使益生菌微胶囊在到达结肠时具有炎症区域特异性的微运动特征。

这种位点特异性是通过微胶囊趋化炎症结肠组织中升高的活性氧（ROS）浓度来实现的。值得注意的是，在MnCO和ROS的反应过程中，生成的CO气体同时作为微囊趋化迁移的驱动力和M2巨噬细胞极化的有效抗炎免疫调节剂。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，微囊在一氧化氮（NO）可裂解交联剂（N,N-（2-氨基-1,4-苯基）二丙烯酰胺，APD）的作用下被分解并释放EcN， EcN可重塑肠道菌群的失调，从而促进肠道屏障的恢复。本研究在微流控生产耐酸DNA微胶囊作为益生菌转运微马达方面取得了重大的概念和实践进展，这些微马达具有优越的耐酸能力和在胃肠道中独特的酸适应性，以及向炎症结肠组织的趋化性迁移和在该环境中对刺激做出反应的益生菌释放。

图1用于治疗趋化性结肠炎的耐酸益生菌DNA微球的制备示意图（摘自Nature Communications）

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59172-9

Tags： Nat Commun：同济大学胡勇研究发现耐酸趋化DNA微马达在炎症性肠病中用于益生菌递送