急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的恶性血液系统疾病，其中费城染色体（Ph）阳性的ALL约占成人ALL的20% - 30%。Ph阳性ALL的发生是由于染色体易位形成了BCR - ABL1融合基因，该基因编码具有持续活性的酪氨酸激酶，导致细胞增殖失控和凋亡受阻。尽管传统化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著提高了Ph阳性ALL患者的完全缓解率，但长期生存率仍然较低，5年总生存率不足50%，这主要是由于完全分子缓解（CMR）率较低所致。近年来，免疫疗法如双特异性抗体、抗体 - 药物偶联物和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发或难治性B细胞ALL的治疗中取得了显著进展。CAR T细胞疗法在复发或难治性Ph阳性ALL中实现了67.9%的CMR率，但在新诊断患者中的应用尚未广泛开展。鉴于此，本研究旨在评估达沙替尼联合CAR T细胞作为新诊断Ph阳性ALL一线治疗的疗效和安全性。

方法

本研究是一项单臂、II期非随机临床试验，在浙江大学医学院附属第一医院进行。研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。数据截止日期为2025年2月10日，数据分析于2025年2月11日完成。纳入标准为年龄≥18岁、新诊断的Ph阳性ALL且器官功能良好的患者。共筛选了29例患者，其中1例因诊断为母细胞性慢性粒细胞白血病急变期被排除，最终28例患者入组。患者先接受2周的长春地辛和地塞米松联合达沙替尼（100mg/d）诱导治疗。达到完全血液学缓解（CHR）的患者接受序贯CD19和CD22 CAR T细胞治疗，并维持单药达沙替尼治疗。CD22 CAR T细胞治疗的时机为正常B细胞重现或CD19 CAR T细胞治疗后未达到CMR。在氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除后，以2×10⁶个细胞/kg的目标剂量输注CAR T细胞。所有患者均接受达沙替尼维持治疗（每日100mg），并在每次淋巴细胞清除的第一天给予两次鞘内化疗。主要终点为CD19 CAR T细胞治疗后的CMR率，次要终点包括CD22 CAR T细胞治疗后的CMR率、无白血病生存期（LFS）、总生存期（OS）、安全性以及白血病复发特征。

研究结果

所有28例患者完成诱导治疗，达到100%的CHR率（95% CI：88% - 100%）和25%的CMR率（7/28；95% CI：11% - 45%）。27例患者接受CD19 CAR T细胞治疗并纳入疗效分析，CD19 CAR T细胞治疗后CMR率达85%（23/27；95% CI：66% - 96%），显著高于预设临界值（P < 0.001）。25例患者完成序贯CD22 CAR T细胞治疗，CMR率为76%（19/25；95% CI：55% - 91%）。中位随访23.9个月（范围7.3 - 47.7个月），2年OS和LFS均为92%。IKZF1基因改变患者的OS和LFS较差。2例患者发生血液学复发，均伴有IKZF1基因缺失，最终死于疾病进展。数据截止时，21例（78%）患者维持CMR，4例患者持续BCR/ABL1阳性CHR（范围11.9 - 42.8个月）。仅1例携带ABL1 T315I变异的患者接受了异基因造血干细胞移植。

安全性分析

治疗整体安全性良好。最常见的3级及以上不良事件为血液学毒性，与诱导治疗和淋巴细胞清除相关。52次CAR T细胞治疗中，仅21例发生1级细胞因子释放综合征，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征。CAR T细胞扩增良好，CD19 CAR T细胞峰值数量显著高于CD22 CAR T细胞，达到峰值扩增的中位时间分别为11天和10天。

结论

在这项非随机临床试验中，达沙替尼联合CAR T细胞治疗新诊断Ph阳性ALL显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。未来需要进行更大样本量和更长随访时间的研究进一步验证。

原始出处

Zhang M, Fu S, Feng J, et al. Dasatinib and CAR T - Cell Therapy in Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome - Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2025, 1(1): 1 - 12. doi:10.1001/jamaoncol.2025.0674.

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