注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，主要表现为与年龄不相称的注意力不集中、多动和冲动行为。研究显示，儿童和青少年中ADHD患病率为5.9%～14%^[1]，其中男孩患病率是女孩的2倍^[2]。根据临床症状，ADHD可分为注意缺陷为主型（ADHD-I）、多动冲动型（ADHD-HI）和混合型（ADHD-C）。其中ADHD-I和ADHD-C为ADHD的主要亚型^[3]。既往神经心理学相关研究已详细记录了不同亚型ADHD患儿在认知和行为方面的差异^[4]，但其病因和病理生理学尚未完全阐明。

动脉自旋标记（ASL）是一种非侵入性的脑灌注成像技术，可定量测量脑血流（CBF），在研究CBF特征方面具有独特优势^[5]。本研究在不同亚型ADHD男童中应用ASL技术评估CBF特征，并采用执行功能行为评定量表（BRIEF）家长版^[6]评估其执行功能，以探究CBF特征与执行功能的关系，旨在为揭示ADHD异质性的神经生物学机制提供新的实证依据。

资料与方法

1.1 研究对象

本研究为病例对照研究。以北京大学第六医院2015年7月—2019年12月期间门诊就诊的ADHD患儿（ADHD组）和2021年1月—12月期间普通中小学在读学生（健康对照组）为研究对象。

ADHD组纳入标准：（1）符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（DSM-Ⅳ）中ADHD的诊断标准，通过具有主治医师及以上职称的儿童精神科医师与家长及患儿的非定式临床会谈作出初步临床诊断，并根据儿童临床诊断性会谈量表(CDIS)确定临床分型及共患疾病评估（由于ADHD-HI型较为罕见，本研究仅纳入ADHD-I型和ADHD-C型患儿）；（2）年龄为6～18岁；（3）中国修订韦氏儿童智力量表总智商 (intelligence quotient, IQ)评分≥70分；（4）无既往精神疾病药物使用史。

排除标准：（1）既往或现患儿童精神分裂症、情感障碍、孤独症谱系障碍、精神发育迟滞、癫痫等精神类疾病；（2）患有严重躯体疾病(如神经系统疾病),意识障碍,目前有物质滥用或依赖，色盲或色弱患者；（3）ASL数据采集不合格。

健康对照组通过便利抽样法从北京市普通中小学在读学生中招募。为减少选择偏倚，招募过程中严格执行纳入和排除标准。

纳入标准：(1）年龄6～18岁；（2）IQ评分≥70分；（3）无既往精神疾病药物使用史。

排除标准：（1）ADHD症状评定量表中注意缺陷或多动冲动条目≥4条；（2）既往或现患精神疾病、精神疾病家族史；（3）存在严重的躯体疾病、神经系统异常、意识障碍等；（4）ASL数据采集不合格。

本研究已通过北京大学第六医院伦理委员会审批［伦理审批号：(2015)伦审第(20)号］。所有受试者均同意参加本项目，并由其家长签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 CDIS

该量表由精神科医生与患儿父母进行面谈，对患儿进行ADHD及其共患病的临床症状评定。CDIS 为半定式会谈量表，测试灵敏度为97.2%，特异度为100%，重复测量信度为0.89，评定者间的一致性Kappa值为0.74(P＜0.01)^[7]。根据 DSM-IV标准，该量表将 ADHD 分为 3 个亚型，即ADHD-I、ADHD-HI和ADHD-C。

1.2.1.2 BRIEF家长版

该量表由家长根据儿童在日常生活中的表现填写（入组当天现场完成），共涵盖行为管理指数（包括抑制、转换和情感控制三项得分）和元认知功能指数（包含任务启动、工作记忆、计划、组织和监控五项得分）2方面，包含86个条目^[8]。BRIEF量表分数越高，表示执行功能受损越严重。既往研究显示，BRIEF可全面评估儿童在日常生活中表现出来的执行功能缺陷，捕捉儿童在自然环境中的真实表现^[6]。与基于操作的执行功能测验相比，BRIEF可更好地区分ADHD患儿和正常发育儿童^[9]，其中的行为调节指数被认为在鉴别 ADHD亚型方面尤为重要^[10]。

1.2.2 CBF成像数据采集与处理

入组当天进行ASL检查，数据通过美国通用电气 Discovery MR-750 3.0 T扫描仪完成采集，并应用标准头线圈进行射频发射和MR信号接收。数据采集前指导受试者在扫描过程中保持清醒，闭上眼睛，尽量保持身体处于固定姿势，采用专门的泡沫垫固定受试者头部，使其保持不动。扫描时要求受试者平躺于扫描床上，双手自然放于身体两侧。采用伪连续ASL序列采集数据，参数如下：轴位扫描，FOV=220×220 mm，层厚=3 mm，TR=4781 ms，TE=11.12 ms，层数=45，points=512，arms=12，标记延迟时间=1525 ms，扫描层之间无间隙，扫描时间：6 min 51 s。为确保数据质量，在数据处理阶段评估每名受试者的头部运动情况，仅纳入可坚持静止完成扫描者的数据进行分析。

采用MATLAB 2014b平台中SPM8（statistical parametric mapping 8）软件包、ASLtbx（arterial spin labeling toolbox）软件包及DPABI（data processing & analysis for brain imaging）软件及基于功能MRI成像软件库（FSL）v 6.0.6.4对原始数据进行预处理，主要包括以下步骤：

1 格式转换：

将数字成像和通信（digital imaging and communications in medicine）文件转换为神经影像信息技术（neuroimaging informatics technology initiativ）文件格式；

2 计算CBF值：

一般而言，ASL成像数据由对照图像和标记图像组成。首先将ASL原始数据整理为成对的对照图像和标记图像，然后使用ASLtbx软件包通过单室动力学模型计算CBF值，并重新校正原点、利用BET-FSL进行颅骨剥离；

3 配准：

采用SPM8软件包将所有受试者的CBF图像与蒙特利尔神经学会(MNI)标准空间的PET.nii灌注模板进行非线性配准；

4 归一化：

使用DPABI软件的“z-standardization”功能对所有图像进行标准化，以减少ASL效率和血流动力学等个体差异带来的变化；

5 平滑：

以8 mm的平滑核进行高斯平滑，可得到预处理后每位受试者的CBF分布图像，以供后续统计分析。

1.3 样本量估算

采用G*Power 3.1软件^[11]进行样本量估算^[12-14]。以协方差分析（ANCOVA）为检验标准，Cohen's d效应量设定为0.5（中等效应量），当显著性检验水准（α）取0.05，把握度（1-β）为0.95时，估算的总样本量为55，每组（ADHD-I与ADHD-C患儿及健康对照儿童）所需样本最少为18～19人。为避免由于受试者数据采集不合格而导致样本量不足，拟在此基础上进一步扩大样本量。

1.4 统计学处理

采用Rstudio软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料（如IQ评分）以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料（如月龄）以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。采用SPM8软件包中的二阶分析法对CBF进行统计分析。以月龄、IQ评分为协变量，采用ANCOVA对CBF特征进行比较，对于ADHD组和健康对照组差异显著［高斯随机场(GRF)校正：体素水平P＜0.001，团块水平P＜0.05，双侧检验］的脑区，提取各组相应脑区的CBF值，通过Rstudio软件进行Dunn事后检验，若发现CBF值在不同类型ADHD及健康对照组儿童之间存在差异显著，则将上述BRIEF的各项子量表评分及总分构建控制协变量的线性回归模型，以进一步明确差异脑区与执行功能之间的关系。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

最初纳入175例ADHD患儿，其中男童147例（ADHD-I 92例，ADHD-C 55例），女童28例（ADHD- I 16例，ADHD- C 12例）；健康对照儿童45名，其中男童25名，女童20名。由于各组受试者男女比例不均衡，为确保研究结果的内部一致性，减少性别作为混杂变量对结果的影响，故本研究仅对男童进行分析。剔除因头部运动出现伪影的13例男童后，最终纳入ADHD组男童134例，其中ADHD-I组83例，ADHD-C组51例。健康对照组男童25名。

ADHD-I与ADHD-C患儿月龄、IQ评分差异均无统计学意义（P均＞0.05），二者年龄、IQ评分均低于健康对照儿童，差异具有统计学意义（P均＜0.05），见表1。

表1 不同亚型ADHD患儿与健康对照儿童一般资料比较

2.2 脑血流分布特征

ADHD-I、ADHD-C 2种ADHD亚型患儿的CBF整体空间分布特征与健康对照儿童相似，高灌注脑区主要分布于前额叶、脑岛、颞极、中扣带回等，见图1。

图1 不同亚型ADHD患儿及健康对照儿童的平均脑血流分布图

ADHD-I、ADHD-C：同表1

ANCOVA结果显示，ADHD-I患儿、ADHD-C患儿、健康对照儿童的左侧颞中回CBF存在显著差异（GRF校正：体素水平P＜0.001，团块水平P＜0.05）。Dunn事后检验显示，ADHD-C患儿与ADHD-I患儿（P=0.010）、健康对照儿童（P＜0.001）均存在显著差异，表现为ADHD-C患儿较ADHD-I患儿、健康对照儿童具有较低的左侧颞中回CBF。ADHD-I患儿与健康对照儿童的左侧颞中回CBF无显著差异（P=0.280），见图2。

图2 不同亚型ADHD患儿及健康对照儿童CBF分布的协方差分析及事后检验

A.协方差分析示左侧颞中回CBF存在组间差异；B.Dunn事后检验示，ADHD-C患儿左侧颞中回CBF较ADHD-I患儿、健康对照儿童降低

ADHD、ADHD-I、ADHD-C：同表1；CBF（cerebral blood flow）：脑血流

2.3 差异脑区与执行功能的回归模型

由于ADHD-C患儿左侧颞中回CBF与健康对照儿童存在显著差异，以该差异脑区CBF为自变量，反映执行功能的BRIEF评分为因变量建立线性回归模型，以分析CBF与执行功能的相关性，并以月龄和IQ评分作为协变量，以控制其对分析结果的混杂效应。结果显示，ADHD-C患儿左侧颞中回CBF值与BRIEF中的计划/组织评分呈负相关（β=-0.062，P=0.030），即左侧颞中回CBF越高，组织/计划评分越低，组织、计划相关执行能力受损越少、功能保存越好（图3）。此种负相关的关系表明，在ADHD-C型儿童中，左侧颞中回的局部血流量越高，其反映的计划和组织能力越强。

图3 ADHD-C患儿左侧颞中回CBF与BRIEF组织/计划评分的线性回归曲线

BRIEF：执行功能行为评定量表；ADHD-C：同表1；CBF：同图2

3 讨论

本研究结果显示，与ADHD-I男童、健康对照男童相比，ADHD-C男童左侧颞中回的局部CBF显著降低，且该区域的CBF与ADHD-C男童BRIEF中的计划/组织评分呈负相关（β=-0.062，P=0.030），即ADHD-C男童左侧颞中回CBF降低与其计划和组织能力受损相关，提示该类型执行功能缺陷可能与局部CBF降低有关。

ADHD是儿童和青少年人群最常见的精神行为障碍疾病，既往针对ADHD的研究主要聚焦于患儿的行为学变化，而对其CBF特征缺乏深入分析。ASL可对脑灌注量进行定量研究，既往研究发现与健康对照儿童相比，ADHD患儿在特定脑区域的灌注模式可能存在显著差异^[15-18]。此外，ASL还可与功能性磁共振成像相结合，以反映神经活动与脑血流之间的联系。Tan等^[19]针对成人ADHD 患者的研究发现，CBF异常脑区和功能连接异常脑区存在重叠。Su等^[20]发现，与健康对照儿童相比，ADHD 患儿表现出CBF存在异常。这些发现强调了ASL技术在揭示ADHD病理生理机制中的重要潜力。

既往使用ASL技术对ADHD患儿CBF进行研究的文献报道了其CBF变化主要集中在额叶、颞叶和纹状体等区域，表现为该区域血流减少^[16-18,21]。然而，不同亚型ADHD之间CBF变化特征是否一致鲜有报道。本研究首次比较了ADHD-I和ADHD-C患儿的CBF特征，由于纳入人群性别比例差异显著，为减少性别因素的干扰，仅针对男性ADHD患儿进行分析，发现ADHD-C患儿左侧颞中回的CBF显著降低，表明颞叶区域的血流变化在ADHD-C患儿中更具特异性，可能参与ADHD-C发病，为ADHD病因学提供了可供研究的线索。

本研究还发现，ADHD- C患儿左颞中回CBF与BRIEF中的计划/组织评分呈负相关，提示左侧颞中回的局部灌注量越低，相关执行功能受损越重，表现为计划/组织能力越差。既往神经心理学开展的研究发现，ADHD-C患儿在计划和组织方面的执行功能较其他亚型ADHD患儿更差^[16]。本研究发现进一步支持了上述结果。虽然传统认为执行功能与额叶相关，但颞叶癫痫患者通常表现出与额叶疾病相似的缺陷，表明颞叶和额叶区域在执行功能方面存在相互关联的网络^[22]。

颞叶被认为参与执行功能的调控，颞叶癫痫患者除存在广泛的认知功能障碍外，还存在工作记忆、认知灵活性、注意力、抑制控制能力等一系列执行功能障碍^[23]。不同的结构和功能成像技术，如基于体素的形态学分析（VBM）、扩散张量成像（DTI）和静息态功能磁共振(fMRI)开展的研究发现，ADHD患儿与健康对照儿童在颞叶区域存在结构及功能活动的显著差异^[24-26]；此外，应用独立成分分析对fMRI数据进行处理后发现，ADHD组在颞叶等区域的激活模式与健康对照儿童存在不同^[27]。Rubia等^[26]研究发现，颞叶功能障碍可能与ADHD患者在感知注意任务中的反应变异性问题相关。上述发现表明，颞叶是ADHD发病的重要部位，该区域功能异常可导致ADHD患儿在执行功能方面表现不佳。

本研究局限性：（1）ADHD患儿中仅包含了常见的2种主要亚型，健康对照组采用便利抽样且未严格进行年龄匹配，同时样本量相对较小，这可能限制了研究结果的代表性和泛化能力。（2）仅采用ASL技术评估CBF，单一成像技术可能无法全面揭示ADHD亚型的脑影像特征。未来研究可结合其他成像技术，以更全面地探讨ADHD的神经生物学机制。

综上所述，本研究首次使用ASL技术系统比较了ADHD 2种主要亚型在局部CBF方面的差异。结果显示，ADHD-C男童左侧颞中回的CBF显著低于ADHD-I男童和健康对照男童，这一发现为理解ADHD亚型的神经生物学机制提供了新视角和临床干预的潜在靶点（特别是在执行功能缺陷的背景下），并有助于临床制订更为个性化的干预策略。

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