类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性炎症性关节病，以关节破坏和系统性炎症为特征。生物制剂/靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）的引入显著改善了RA患者的治疗结局，其中甲氨蝶呤（MTX）联合TNF抑制剂（如Certolizumab Pegol, CZP）是常用方案。然而，长期联合用药可能增加药物毒性（如胃肠道反应、肝损伤）和经济负担。现有研究表明，部分患者停用MTX后仍能维持疾病控制，但缺乏高质量证据支持这一策略。本研究旨在通过非劣效性设计，验证RA患者在CZP联合MTX治疗下维持低疾病活动度（LDA）时，停用MTX是否不劣于继续联合用药，为优化临床治疗方案提供依据。

本研究为多中心、开放标签、随机对照的非劣效性试验（PRIMERA研究），纳入日本20家医疗机构中接受CZP联合MTX治疗且持续LDA（临床疾病活动指数CDAI≤10）≥12周的RA患者。符合条件的患者按1:1比例通过动态分配最小化法随机分为两组：继续MTX组（CZP+MTX组）或逐步减停MTX组（CZP组）。主要终点为第36周（MTX停药后24周）时未发生疾病复发（定义为CDAI>10或需补救治疗）的患者比例，非劣效性界值设定为-18%。次要终点包括疾病活动度指标（CDAI、SDAI、DAS28-CRP）、生活质量（HAQ-DI、EQ-5D）及安全性（AEs、胃肠道症状）。采用随机效应模型分析数据，通过Clopper-Pearson法计算置信区间，并校正多重比较。

共纳入84例患者，随机分为CZP+MTX组（n=41）和CZP组（n=43），最终82例完成疗效分析。基线特征均衡，患者平均年龄56.3岁，病程中位数为8.2年。主要终点显示，CZP组未复发率为83.7%（90% CI:74.5–93.0%），CZP+MTX组为85.4%（90% CI:76.3–94.4%），两组差异为-1.6%（90% CI:-14.6–11.3%），其置信区间下限（-14.6%）超过预设非劣效界值（-18%），证实非劣效性成立。次要分析表明，两组在CDAI、SDAI、DAS28-CRP等指标上无显著差异（均p>0.05）。安全性方面，AEs总体发生率相似，但CZP组胃肠道症状（FSSG评分≥8分）显著低于CZP+MTX组（2.4% vs. 15.8%，p=0.034）。研究期间未报告严重不良事件，COVID-19感染为最常见并发症（4例）。

维持低疾病活动度且未复发的患者比例

本研究首次证实，对于接受CZP联合MTX治疗且病情稳定的RA患者，停用MTX在维持LDA方面不劣于继续联合用药，且可显著减少胃肠道不良反应。尽管样本量受COVID-19疫情影响有所缩减，但非劣效性结论稳健。临床实践中，MTX停药可能为无法耐受长期联合用药的患者提供更安全的选择，但仍需关注潜在复燃风险。未来需扩大样本量并延长随访时间，以验证长期疗效及不同人群的适用性。

原始出处：

Asai S, Kojima T, Ishikawa H, Miyake N, Kodera M, Hasegawa H, Sobue Y, Kanayama Y, Shimada H, Hirano Y, Hidaka T, Fujibayashi T, Matsumoto T, Kobayakawa T, Yasuoka H, Kato T, Hanabayashi M, Kaneko Y, Tada M, Murata K, Misaki K, Ando M, Kuwatsuka Y, Suzuki M, Terabe K, Imagama S. Discontinuation vs. continuation of concomitant methotrexate in patients with rheumatoid arthritis on certolizumab pegol: results from a randomised, controlled trial. Arthritis Res Ther. 2025 Apr 5;27(1):82. doi: 10.1186/s13075-025-03548-1. PMID: 40188084; PMCID: PMC11972473.

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