皮肤病是世界上最常见的疾病之一，困扰着世界上近1/3的人。成纤维细胞是皮肤中重要的成分，对皮肤结构的完整性、免疫功能的调控以及损伤后的修复起着至关重要的作用。越来越多的研究表明，成纤维细胞在多种皮肤病的发病机制中发挥着错综复杂的作用。

成纤维细胞的功能

1、促进纤维化： 

肌成纤维细胞是活化的成纤维细胞，能够产生大量的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)成分，并向基质施加收缩压力，与成纤维细胞共同介导纤维化基质的产生和重塑。例如，Liu等发现成纤维细胞和肌成纤维细胞能够通过“旁张力信号”介导的机械通讯共同促进纤维化发展。此外，成纤维细胞可产生转化生长因子-β(TGF-β)等纤维化效应因子，通过TGF-β信号通路发挥促进纤维化的关键作用。它们受到ECM刚度和ECM成分的正向调控，例如基质刚度的增加会促进促纤维化基因的表达增加。多种因素相互作用形成正反馈回路，促使成纤维细胞能够以自主方式维持持续的活化，并导致ECM成分的大量病理性积累。

2、调节肿瘤功能： 

成纤维细胞在皮肤肿瘤中可活化为癌症相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAFs)，对皮肤肿瘤具有广泛且重要的支持作用。例如，CAFs不仅能够分泌趋化因子配体12(CXCL12)和成纤维细胞生长因子(FGF)等效应因子促进肿瘤生长和增殖，还可以通过分泌胶原蛋白以及基质金属蛋白酶(MMPs)增强肿瘤耐药性和促进转移。实际上，CAFs具有“ 多副面孔”。不同亚群的CAFs“各司其职”，发挥着各自独特的作用。

3、调节免疫反应： 

促进炎症：在炎症性皮肤病中，成纤维细胞可以被激活为促炎成纤维细胞，其通过分泌大量炎性因子、与免疫细胞相互作用等方式形成炎性循环。例如，它们在银屑病中分泌CXCL12等招募中性粒细胞和Th17细胞，促进皮肤炎症。此外，成纤维细胞还可调节微环境中免疫细胞的功能，加剧局部微环境中的炎症反应。例如，成纤维细胞中Ikkb基因的耗竭会导致特应性皮炎样皮肤表型，激活嗜酸性粒细胞产生更多的炎症因子。与此同时，微环境中的这些炎症因子和免疫细胞又可以导致成纤维细胞的进一步异常激活，形成正向促进的炎性循环。 

抗感染：成纤维细胞作为免疫前哨细胞，在抵御外界病原体中发挥着重要的抗感染作用。感染伊始，成纤维细胞能够通过TLR、RLR等模式识别受体(PRR)识别多种微生物的特定病原体相关分子模式(PAMPs)，并可作为非专业抗原提呈细胞发挥呈递病原体抗原的功能。此后，成纤维细胞通过多种途径参与宿主的先天免疫和后天免疫。例如，成纤维细胞既可通过分泌多种抗菌肽广泛抑制细菌、真菌和病毒等病原体，还可分泌包括白细胞介素6(IL-6)和CXCL11等炎症因子，招募免疫细胞并增强局部炎症反应。此外，成纤维细胞还可在反应性脂肪生成的过程中分泌丰富的抗菌肽抑制金黄色葡萄球菌等细菌的生长。 

4、调节皮肤色素： 

成纤维细胞能够调节黑素细胞的功能，引起皮肤色素沉着或缺失。成纤维细胞能够通过调节细胞外基质蛋白的生成，如层黏连蛋白和胶原Ⅳ等，影响黑素细胞与基底膜的黏附。另外，成纤维细胞向光老化表型转变的过程促进了其旁分泌大量促黑色素合成的介质，包括干细胞因子(SCF)、角质形成细胞生长因子(KGF)等，在黄褐斑等疾病的色素沉着病变中起着核心作用。此外，在白癜风等色素减退性皮肤病中也可观察到成纤维细胞的旁分泌介质的变化，如成纤维细胞衍生因子Dickkopf1(DKK1)等。这些细胞因子能够下调黑色素细胞上的E-钙黏蛋白表达，使黑色素细胞更有可能与邻近的角质形成细胞分离，进而向基底上移动并消失。 

5、调节毛囊发育： 

成纤维细胞，特别是位于毛囊乳头(dermal papilla,DP)的成纤维细胞，是毛囊的主要信号传递生态位。Liu等证明Hedgehog信号能够通过SCUBE3/TGF-β机制调节DP成纤维细胞的功能进而调节毛囊的发育。DP成纤维细胞分泌的一种多功能蛋白SCUBE3被证明是一种高效的毛发生长激活剂，同时它会受到TGF-β信号的逆向调控。此外，DP成纤维细胞能够分泌多种效应分子调节毛囊的发育周期，例如它们分泌的FGF12被证明是毛囊进入生长期所需要的必须因子，而在毛发周期的休止期和退行期时它们会高度表达CXCL12进而抑制毛发生长。 

6、促进皮肤伤口愈合： 

成纤维细胞在皮肤伤口愈合中扮演着关键角色。成纤维细胞在皮肤损伤后响应FGF等炎症因子，通过PI3K/AKT 等通路进行增殖。然后，成纤维细胞在TGF-β、CXCL1等趋化因子的作用下迁移至伤口处，它们与上皮细胞及角质细胞相互作用，进行上皮间质转化，完成再上皮化。而后，成纤维细胞在TGF-β等炎症因子激活下活化为肌成纤维细胞。它们通过产生整合素形成基质骨架，以及分泌I型胶原填充于骨架中，共同形成肉芽组织。在伤口愈合后期，肌成纤维细胞开始进行凋亡，成纤维细胞则协同分泌促进胶原蛋白降解的MMPs等物质，共同促进皮肤结构复原。 

7、调节皮肤衰老： 

随着年龄的增长，成纤维细胞合成胶原蛋白的能力下降，导致皮肤出现皱纹和松弛。成纤维细胞在老化过程中会经历活性氧的增加， 这导致氧化应激增加，导致细胞外基质(ECM)稳态失衡。同时，衰老的成纤维细胞会分泌衰老相关分泌表型(SASP)，其中包括MMPs和促炎介质，这些因子可以影响邻近细胞，导致皮肤老化。此外，成纤维细胞还通过多种信号通路，如Nrf2、mTOR和TGF-β的调节，吸引和激活免疫细胞，导致皮肤乃至全身的炎症，对皮肤老化产生潜在的放大作用。 

成纤维细胞在皮肤病中的作用

1、硬皮病： 

硬皮病是一种以皮肤和内脏器官的纤维化为特征的结缔组织疾病，成纤维细胞是其发生发展的关键所在，如Gur等发现表达LGR5的成纤维细胞是硬皮病中主要细胞中枢。

 

 

TGF-β信号传导是促进硬皮病纤维化发展的核心途径，具有促进成纤维细胞的增殖、迁移和合成ECM成分等多种关键作用。近年来，成纤维细胞在硬皮病中的其他重要机制也被陆续发现。目前以成纤维细胞为靶点治疗硬皮病已成为研究热点，例如：(1)伊马替尼具有减少成纤维细胞数量，并抑制合成ECM蛋白的作用，已被证明能够改善硬皮病患者的皮肤纤维化。(2) Pashaei等发现，Talabostat通过靶向成纤维细胞活化蛋白，抑制硬皮病中的纤维化基因，从而抑制肌成纤维细胞的分化、活化与迁移。 

2、瘢痕疙瘩： 

瘢痕疙瘩是一组以结缔组织的ECM不断积累为特征的纤维化皮肤病，成纤维细胞是调节瘢痕疙瘩ECM合成和重塑的主要效应细胞。随着单细胞RNA测序技术的成熟，不同亚群的成纤维细胞在瘢痕疙瘩中发挥的作用日趋明晰。LI等通过发现瘢痕疙瘩中成纤维细胞可分为4个亚群：分泌-乳头状、分泌-网状、间充质和促炎性。其中，间充质亚群在瘢痕疙瘩中所占比例显著增加，并对胶原蛋白的过表达至关重要。

 

 

近年来，成纤维细胞已被证明能够通过多种通路影响瘢痕疙瘩的纤维化进程，已成为如今瘢痕疙瘩的热门研究靶点：(1)TGF-β/Smad信号通路能够促进成纤维细胞的活化、增殖和合成ECM，在瘢痕疙瘩中发挥核心作用。有关研究发现，锌指蛋白转录因子(TIEG1)和肿瘤抑制因子DKK3均可通过影响成 纤维细胞的TGF-β/Smad信号通路进而分别发挥促进和抑制纤维化的作用。(2)瘢痕疙瘩中α２β１亚型整合素的表达增加能够通过整合素/FAK通路促进成纤维细胞ECM 的表达。(3)Wang等通过制备一种紫杉醇载体证明阻断 AKT/GSK3β信号通路，能够减少瘢痕疙瘩成纤维细胞中 α-SMA和I型胶原的产生。随着相关机制的不断探明，未来以成纤维细胞为靶点治疗瘢痕疙瘩的策略将日益丰富。 

3、黑色素瘤： 

黑色素瘤是一种具有高度侵袭性和快速增长性的皮肤肿瘤，成纤维细胞在其中可被活化为CAFs，发挥复杂且多样的作用。Papaccio等通过发现CAFs的高水平α-SMA表达证实了黑色素瘤中成纤维细胞持续活化状态和纤维化样反应的存在。此外，Lian等通过单细胞RNA测序揭示了黑色素瘤中5种亚群的CAFs通过产生炎症因子、生长因子和ECM蛋白对肿瘤细胞的增殖和转移有促进作用。其中，CEMIP+成纤维细胞和NKD1+成纤维细胞还显示出与免疫治疗耐药性密切相关。有趣的是，成纤维细胞还具有一定的抑制肿瘤作用。Budden等发现紫外线损伤的成纤维细胞能够持续上调MMP1表达，并通过减少局部胶原进而减少了黑色素瘤的侵袭。

 

 

目前，基于CAFs的靶向治疗已取得诸多进展。Papaccio等证实了PD-L1和PD-L2在黑色素瘤相关成纤维细胞中过表达。因此靶向PD-L1或PD-L2的免疫检查点抑制剂，如Nivolumab单抗等，也能够靶向CAFs，并已被证实能够显著延长黑色素瘤患者的无进展生存期。此外，Zhang等鉴定FBLN1和COL5A1为黑色素瘤中的CAFs的特异性生物标志物，并基于这两个靶点筛选了米非司酮和地塞米松为潜在靶点药物。 

4、银屑病： 

银屑病是以红斑和表皮剥脱为特征的慢性炎症性皮肤病。近年来，多种特定亚群的成纤维细胞在银屑病中核心作用不断被发现，为治疗银屑病提供诸多全新的思路。Ma等证明SFRP2＋成纤维细胞在银屑病皮肤中受I型IFN、IFN-γ等炎症因子影响转变为促炎状态，是银屑病发病机制中的必需细胞。它们既可以通过产生CCL13、CCL19等趋化因子招募与激活邻近的免疫细胞，又能够通过表达组 织蛋白酶S激活角质形成细胞中的IL-36G。在另一项研究中，Cai等发现银屑病中一种炎症诱导的乳头状成纤维细胞亚群能够通过分泌细胞外基质蛋白tenascin-C促进异常的神经突生长和银屑病样皮肤炎症。

 

 

5、特应性皮炎：

特应性皮炎(atopic dermatitis)是一种表皮屏障障和免胞 疫学改变为主要特征的慢性炎症性皮肤病，成纤维细胞 在AD中扮演着重要的角色。Kwon等发现AD成纤维细胞能够通过产生组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)和CXCL13，增强肥大细胞、角质形成细胞间的相互作用，进而破坏表皮屏障。Ko等则发现Prx1+成纤维细胞亚群可能通过紊乱IKKb-NF-kB轴影响皮肤稳态并诱导类似于特应性 皮炎的炎症。成纤维细胞与免疫细胞相互作用促进AD的发生发展。Ko等证明AD成纤维细胞中Ikkb基因的耗竭会导致嗜酸性粒细胞和2型免疫细胞增多。

 

 

6、分枝杆菌感染性皮肤病： 

分枝杆菌感染性皮肤病是由分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，其特点包括皮肤损伤、溃疡以及肉芽肿形成。成纤维细胞在分枝杆菌中的抗感染作用主要体现在它们能够识别、呈递并响应分枝杆菌的感染。成纤维细胞能够通过TLRs等模式识别受体识别分枝杆菌，并且可能通过影响MHCII的表达来呈递来自分枝杆菌的抗原，从而激活T细胞及其免疫应答。此外，成纤维细胞能够调节机体对于分枝杆菌感染的 免疫反应。有研究表明，角膜边缘成纤维细胞被分枝杆菌刺激时可产生hBD-1和LL-37等抗菌肽，发挥抗感染作用。

 

 

7、斑秃： 

Li等证明斑秃病变皮肤中程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)和PD-L2在真皮成纤维细胞中的表达水平高于小鼠的正常皮肤，这表明成纤维细胞可能参与了免疫调节毛囊发育的过程。此外，Zheng等证明，在斑秃病变皮肤中，CXCL12在真皮成纤维细胞中高度表达，并可通过CXCR4/STAT通路抑制毛发生长。另一项研究则发现，表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的成纤维细胞通过抑制了活化的CD4+和CD8+T细胞，并促进Treg细胞的数量，进而非常有效促进斑秃小鼠的毛发再生。基于成纤维细胞调控毛囊发育的独特作用，许多以成纤维细胞为靶点的新兴治疗手段得以出现：(1)皮下注射CXCL12中和抗体能够抑制成纤维细胞分泌的CXCL12，进而显著抑制了AA小鼠的脱发；(2)Liu等发现微量注射SCUBE3蛋白就足以显著诱导小鼠中新的毛发生长。 

 

 

8、白癜风： 

成纤维细胞在白癜风中异常分泌因子的表达是该病病理过程中的关键因素。Xu等证明，在白癜风中，IFN-γ反应性真皮成纤维细胞通过分泌趋化因子，如CXCL9/CXCL10，协调自身免疫性CD8+T细胞的移动和集中，进而有效消除黑色素细胞。此外，成纤维细胞分泌的DKK1在白癜风的病变皮肤中显著增加。DKK1通过抑制Wnt信号通路影响黑色素细胞的功能，导致白癜风的脱色现象。同时，成纤维细胞分泌的对黑色素细胞的增殖和迁移起到促进作用的生长因子，如bFGF和KGF，在白癜风的病变皮肤中表达通常是降低的。以成纤维细胞的以上作用为靶点，能够为未来白癜风的治疗提供新策略，如Papaccio发现吡格列酮可影响白癜风患者皮肤样本中的成纤维细胞分泌的生长因子，促进黑素细胞再生。 

 

 

9、黄褐斑： 

黄褐斑是一种常见的获得性皮肤色素沉着病，其发病与氧化应激和皮肤衰老相关。成纤维细胞在黄褐斑中能够参与炎症和氧化应激反应，如Fang等证明黄褐斑中上调的晚期糖基化终产物AGE能够激活真皮成纤维细胞中的NLRP3炎性小体，并释放IL-18，进而显著促进黑色素生成。同时，成纤维细胞衍生的多种分泌因子，如SCF、KGF和GDF15，具有促进色素沉着的作用。例如，Kim等发现在紫外线照射的衰老成纤维细胞中的GDF15表达增加，其通过β-catenin信号传导上调MITF/酪氨酸酶刺激黑色素细胞中的黑色素生成。

 

小结 

本文综述了成纤维细胞在皮肤疾病中的多方面作用，揭示了它们在促纤维化、调节免疫、肿瘤发展、色素调节、毛囊发育和皮肤衰老中的关键角色。同时探讨了在相关皮肤疾病中以成纤维细胞为靶点的新型治疗策略，为未来的皮肤疾病治疗研究提供科学依据和新的方向。

参考文献：

1.关则璞,佘昕妍,林俊杰等.成纤维细胞在皮肤病中的作用[J].中国麻风皮肤病杂志,2025,4(41):308-313. 

2.刘惟诏,段志敏.王嘉宁等.小鼠真皮成纤维细胞成脂分化对金黄色葡萄球菌感染的抵抗效应及机制研究[J].中华皮肤科杂志,2023,56(1):630-635.

3.其他文献略。

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