近年来，高速发展的空间组学技术正引领着生命科学领域的深刻变革，为生物学研究带来了新的契机。细胞基因表达受内在特性（如细胞类型、周期状态）和空间微环境（如信号分子、细胞互作）双重调控，现有计算方法无法有效解耦两种调控机制，难以精准量化不同变异对基因表达的影响。

近日，美国耶鲁大学Yuval Kluger团队在Nature Communications上发表了题为“SIMVI disentangles intrinsic and spatial-induced cellular states in spatial omics data”的文章。研究团队提出了基于变分推断的空间相互作用模型“SIMVI”，这是一种无需注释的深度学习框架，能有效解耦空间组学数据中细胞内在变异和空间诱导潜在变异，实现单细胞分辨率下空间效应评估，并支持多种下游分析。经验证，SIMVI性能显著优于相较现有方法，能独特地捕捉复杂的空间相互作用和动态，是空间组学分析的强有力新工具。

SIMVI的核心是从理论上解决内在和空间变异的解析难题。研究团队假设每个细胞的基因表达由代表内在变异的低维潜在变量（zi）和代表空间变异的低维潜在变量（si）共同产生；其中，zi编码细胞类型信息，而si捕捉空间梯度和细胞相互作用等因素。当将邻域内在变异视为对空间变异的监督时，模型具有可识别性。

接下来，研究团队设计了深度变分推断框架SIMVI来推断内在和空间潜在变量。内在潜在变量通过细胞的基因表达建模，空间潜在变量通过图注意力网络（GAT）进行建模，并通过不对称正则化项最小化内在变异中编码的信息。SIMVI还包括一个预训练步骤，训练后可返回两个后验嵌入。特别地，SIMVI支持单细胞分辨率空间效应量化，可通过因果推断框架和双重机器学习方法估计单个细胞的空间效应。

图1 . SIMVI框架概述

为评估SIMVI解耦不同变异的能力，研究团队将其应用于MERFISH人类大脑皮层数据集（包括中颞回（MTG）和上颞回（STG）区域）和Slide-seqV2小鼠海马体数据中；并定义了批次校正、细胞类型保留、层次保留和局部生态位保留分数四个关键指标，与多种方法进行对比。结果显示，SIMVI在所有任务中表现出色，在空间相关任务上准确性更高，在MTG和STG任务中的总分高于其他方法。

在MERFISH数据集中，SIMVI的内在变异能精准保留细胞类型结构并去除批次效应，空间变异能有效区分不同层次和局部生态位，并定位MYH11高表达细胞。在Slide-seqV2数据集中，SIMVI成功揭示了皮层层次和第三脑室（V3）区域组织，在识别解剖结构对齐的空间生态位中更具优势。

图2. SIMVI揭示MERFISH、lide-seqV2数据中内在和空间变异

为估计空间效应，SIMVI利用原型分析分解空间变异，使用部分回归程序估计单个细胞和基因的空间效应，然后通过空间效应权重调整内在变异等构建处理估计任务。在MERFISH MTG数据中，SIMVI识别出与皮层层和血管结构对应的原型，以及空间模式不同的基因；对于特定细胞类型（如星形胶质细胞），SIMVI在识别具有不同空间模式基因和过滤假阳性方面表现良好。在Slide-seqV2数据集中，SIMVI确定了V3上区域中上调的基因，其空间效应可视化更清晰。

图3. SIMVI推断单细胞水平的空间效应

研究团队使用不同平台和不同组织来源的数据集对SIMVI进行了验证。在Slide-tags人类扁桃体数据集中，SIMVI的内在变异可捕获样本中的不同细胞类型，其空间变异能分组标注具有生物学意义的生态位，如B细胞区、生发中心（GC）暗/亮区等。SIMVI成功标注了生发中心B细胞的不同阶段，这些阶段表现出循环结构，并伴有基因表达的顺序激活。虽无外部空间注释，但SIMVI能稳定识别空间结构和B细胞阶段，突显了其在揭示细胞状态转变机制独特优势。

图4. SIMVI识别人类扁桃体中的细胞生态位和动力学

研究团队还将SIMVI应用于Slide-tags空间多组学黑色素瘤数据集中，发现SIMVI捕获了细胞类型异质性并表征了更精细的生态位，可识别免疫浸润中间状态和“缺氧” 生态位。此外，SIMVI的表观遗传空间效应分析揭示了肿瘤2细胞的两个不同状态，其在基因表达和功能上存在差异，体现了表观遗传重编程在肿瘤发展中的作用。上述结果强调了SIMVI在空间多组学数据中表征空间依赖状态的能力。

图5. SIMVI揭示了人类黑色素瘤中的功能生态位和潜在的表观遗传重编程状态

进一步，在新收集的队列级CosMx黑色素瘤数据集中，SIMVI准确整合了具有相同亚型的肿瘤细胞，并捕获了非肿瘤细胞的患者反应模式；其空间效应分析则确定了与患者预后相关的四种巨噬细胞状态。此外，SIMVI还揭示了肿瘤微环境中潜在的细胞相互作用机制，其特征是配体-受体强度和基因空间效应之间的不对称依赖性。

图6. SIMVI表征巨噬细胞亚型并揭示CosMx数据集中细胞相互作用图谱

综上所述，SIMVI首次在空间组学数据中实现了内在和空间诱导变异的分离，使单细胞水平的空间效应估计成为可能；在多种不同组织和疾病研究中，SIMVI提供了新的生物学见解。随着高分辨率空间组学技术的快速发展，SIMVI有望在空间组学领域得到广泛应用。

参考文献：

Dong, M., Su, D.G., Kluger, H. et al. SIMVI disentangles intrinsic and spatial-induced cellular states in spatial omics data. Nat Commun 16, 2990 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58089-7

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