MGUS

意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）影响超过 4% 的 50 岁以上成年人，是内科医生常见的实验室检查结果。单克隆丙种球蛋白病是指在血浆、尿液或两者中存在由克隆性浆细胞或 B 淋巴细胞产生的单克隆免疫球蛋白（M 蛋白）或游离轻链（FLC）。单克隆丙种球蛋白病可能提示多发性骨髓瘤（MM）、免疫球蛋白轻链（AL）型淀粉样变性或其他淋巴组织恶性疾病。极少数情况下，单克隆丙种球蛋白病在没有恶性疾病的情况下也会引起症状，称为具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病（MGCS）。当不存在终末器官损害或临床症状，且仅存在少量 M 蛋白和少量骨髓浆细胞时，即可确诊为癌前状态MGUS。

区分MM、AL型淀粉样变性和MGCS很重要。MGUS通常是在偶然检查中发现的，其每年转化为MM或其他淋巴增殖性疾病的概率为 0.5%至1%。因此，对 MGUS 患者的管理既要认识到大多数患者病情不会进展，同时也要对提示血液系统恶性疾病或 MGCS的体征和症状保持警惕。此外，如何预测哪些患者会从 MGUS 进展为更严重的疾病，以及筛查、早期检测或治疗是否有益，都是正在进行的研究课题。

《JAMA Internal Medicine》近日发表综述，总结了MGUS诊断和管理的最新证据，以指导临床决策，作者为Dana Farber Cancer Institute的Yuxin Liu和Anna L. Parks教授。

病理生物学

在MGUS中，M 蛋白由浆细胞或 B 淋巴细胞恶性转化产生。M 蛋白可以是完整的重链免疫球蛋白（IgG、IgA 或 IgM，极少数为 IgD 和 IgE）与 κ 或 λ 轻链结合的组合，也可以是未与重链结合的 κ 或 λ 游离轻链（FLC）。根据定义，MGUS 是一种无症状的疾病，没有因浆细胞增殖或 M 蛋白沉积导致的终末器官损害的证据（CRAB 标准），即高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病变。实验室诊断标准包括血清 M 蛋白浓度低于 3 g/dL，或 κ 与 λ FLC 比值异常且受累轻链水平升高，以及骨髓浆细胞或淋巴浆细胞少于 10%（图 1）。

MGUS 通常分为：非 IgM MGUS，其每年进展为MM或 AL型淀粉样变性的概率为 1%；IgM MGUS，其每年进展为淋巴浆细胞性淋巴瘤华氏巨球蛋白血症（或极少数为 IgM MM）的概率为 1.5%；轻链型 MGUS，其会进展为 AL 型淀粉样变性或轻链型MM。此外其他淋巴瘤同样也会生成 M 蛋白，比如慢性淋巴细胞白血病。

单克隆丙种球蛋白病进展的经典理解为三步过程，从前期的MGUS到中间的SMM阶段，再到明显的恶性疾病（MM）。当 M 蛋白≥3g/dL，骨髓中浆细胞或淋巴浆细胞比例在 10% 至 59% 之间，且无终末器官损害的证据或无骨髓瘤定义事件的生物标志物或影像学证据（骨髓浆细胞比例≥60%，血清游离轻链比值≥100，或磁共振成像 [MRI] 显示超过 1 个局灶性病变）时，即可诊断为SMM。从 SMM 进展为 MM 或相关疾病的年风险在诊断后的前 5 年内相当高，约为 10%。当骨髓浆细胞≥10%（或经活检证实的骨或髓外浆细胞瘤 [浆细胞瘤]）且存在终末器官损害，或存在骨髓瘤定义事件时，即可诊断为MMM。图 1也提供了其他单克隆丙种球蛋白病的诊断标准。

不符合活动性MM诊断标准的单克隆丙种球蛋白病也可能导致罕见但严重的全身性疾病。在轻链型AL中，单克隆FLC错误折叠并沉积在组织中，导致器官特异性症状，包括肾性蛋白尿（主要是白蛋白尿）、周围神经病变和心肌病。人们越来越认识到还存在其他罕见情况（即MGCS），单克隆丙种球蛋白病符合实验室诊断标准的 MGUS，但会引起临床显著症状或终末器官损害。MGCS 最常累及的器官为神经、肾脏和皮肤，具体的 MGCS 及其临床特征和症状见表 1。诊断通常需要对受影响的器官（如皮肤或肾小球）进行活检，以通过组织病理学确认单克隆免疫球蛋白沉积，建议进行专科会诊。

流行病学和风险因素

根据在斯堪的纳维亚半岛、欧洲、美国和日本开展的队列研究，约 4% 的成年人患有MGUS。MGUS 的患病率随年龄增长而上升，50 岁以上人群患病率为 3%，70 岁以上为 5%，85 岁以上为 9%。MGUS 在男性中的发病率是女性的两倍。在美国黑人和加纳黑人中开展的研究表明，MGUS 的诊断风险增加 2 至 3 倍，但进展为MM的比率与美国白人相似。

尽管大多数MGUS病例为散发性，但MM的家族聚集现象提示可能存在遗传易感性。MGUS 患者的亲属患 MGUS 的风险增加 4 倍，患 MM 的风险增加 3 倍，表明存在共同的遗传和/或环境风险因素。全基因组关联研究也表明，常见单核苷酸变异与 MGUS 和 MM 发病率的增加有关。

检查与诊断

单克隆丙种球蛋白病的评估涉及三项互补性检测：血清蛋白电泳（SPEP）、免疫固定电泳（IFE）和血清游离轻链（FLC）（表 2）。

这三项检测联合起来可识别超过 97%的单克隆丙种球蛋白病患者。SPEP 采用琼脂糖凝胶分离蛋白质，可检测并量化 M 蛋白的含量，但无法区分其亚型（如 IgG、IgM）。IFE 是一种基于凝胶的检测方法，可确认 M 蛋白为单克隆（而非炎症或感染时的多克隆），利用特异性抗体确定亚型，且对小 M 蛋白的检测灵敏度高于 SPEP。基于质谱的新型检测方法比现有方法更灵敏，可能会取代现有方法。在一项针对 7500 多名主要为单克隆丙种球蛋白病高危人群的筛查研究中，质谱检测出 36%的个体患有单克隆丙种球蛋白病，其中 26%的丙种球蛋白病仅通过质谱检测发现。但这些新发现的丙种球蛋白病的临床意义尚不清楚，尽管它们与全因死亡率相关。治疗用的重组单克隆抗体（如英夫利昔单抗和利妥昔单抗）在SPEP中可能表现为小分子 M 蛋白，但质谱分析的另一个优势在于它能够将这些外源性治疗性抗体与内源性单克隆丙种球蛋白病区分开来。

部分克隆浆细胞仅产生不与重链免疫球蛋白结合的κ或λ FLC。血清 FLC 可用于检测正常和克隆性FLC，并报告κ与λ FLC 的比值。由于单独测量 FLC 无法区分单克隆与多克隆 FLC，因此从小幅 FLC 升高（通常在随年龄增长或在肾功能不全或炎症等情况下出现）中区分出单克隆过程可能会很困难。最近，冰岛的“筛查、治疗或预防多发性骨髓瘤（iStopMM）”研究前瞻性地对超过 40000 名个体进行筛查，提出了血清 FLC 的新参考范围，建议 FLC 比值的参考范围为 ：对于肾功能正常且年龄小于 70 岁的个体，其FLC比值的参考范围为 0.44-2.16，而70 岁及以上的个体中为 0.46-2.59。采用该参考范围，肾功能正常的个体中轻链型 MGUS 假阳性诊断率可降低 80%。此外，有学者基于肾功能提出了新的FLC参考范围，当肾小球滤过率（eGFR）估计为45 ~ 59 mL/min/1.73m²时，FLC范围为0.46 ~ 2.62 mL/min/1.73m²；当eGFR为30 ~ 44 mL/min/1.73m²时，FLC范围为0.48 ~ 3.38 mL/min/1.73m²；当肾小球滤过率低于30ml /min/1.73m²时，FLC范围为0.54 ~ 3.30mL/min/1.73m²。如果血清M蛋白或FLC比值异常，应进行尿液检查（尿液分析以及24小时尿液收集用于尿蛋白电泳和尿IFE）。最后，全血细胞计数、血清钙和肌酐水平可用于筛查器官功能障碍，并确定是否需要进行额外诊断检查。

需要进行检查的体征或症状

尽管MGUS通常无症状，但评估M蛋白往往是由症状所引发。例如，出现周围神经病变的患者可能会接受检测，结果发现存在 M 蛋白，但后来发现周围神经病变与之无关。直到最近，MGUS 还被认为与 100 多种临床病症相关，并被认为会引发这些病症，包括血栓、自身免疫性疾病、骨密度降低和死亡率增加。对于其中一些病症，临床指南甚至建议评估MGUS。在少数 MGUS 病例中，对受影响组织进行活检可提供因果关系的证据。此前报道的大多数疾病关联都来自回顾性队列研究，这些队列研究中的患者是在因其他体征或症状接受检查时诊断出 MGUS，其中许多人还有多种合并症。iStopMM 研究对 75422 名参与者进行了 MGUS 筛查，并将其与因出现引发检测的体征或症状而临床诊断 MGUS 的患者进行比较，临床诊断（即出现体征或症状后确诊）的患者比仅通过筛查确诊的患者合并症更多，包括肾病、内分泌疾病、神经系统疾病、肝病和自身免疫性疾病（分别为 3.23 种和 2.36 种）。这些结果表明，先前报道的某些疾病关联可能因选择偏倚而被高估。

因此，对于合并症患者不应盲目进行MGUS检测，而应针对那些症状提示恶性疾病或MGCS的患者进行检测。MM、WM和淋巴瘤通常表现为终末器官受累，若无法用其他原因解释，则应考虑进行 M 蛋白检测。不明原因的贫血可能是由于骨髓抑制或被恶性细胞取代所致。破骨细胞活性与成骨细胞活性失衡可导致骨痛、溶骨性骨病变或骨折，进而引发高钙血症。轻链管型肾病也可能导致肾功能障碍（肌酐升高或蛋白尿）。其他可能提示浆细胞或淋巴细胞增殖性恶性疾病的全身症状包括，因正常免疫球蛋白生成受抑制而反复感染、不明原因的体重减轻、疲劳或盗汗。第二类需要进行检测的情况是那些并非明显恶性但引起症状的M蛋白疾病。如果以下症状无法用其他原因解释，则应考虑AL型淀粉样变性的可能性：进行性周围神经病变、射血分数保留的心力衰竭、肾病综合征、吸收不良、碱性磷酸酶升高、声音变化、舌体肥大（巨舌）、过度瘀青或出血。在出现症状的情况下，应进行M蛋白检测以评估MGCS（表1）；通常需要证实性活检显示免疫球蛋白沉积。

风险分层

对于确诊为MGUS的患者，最常用的指南建议根据进展为MM的风险来制定临床决策。免疫球蛋白亚型、M 蛋白浓度和FLC比值被整合进了梅奥诊所模型，将 MGUS 分为低危（0 项标准）、中危（1-2 项标准）和高危（3 项标准）组（表 3）。在推导队列中，20 年内低危 MGUS 进展为 MM 的风险为 5%，中危 MGUS 为 21%-37%，高危 MGUS 为 58%；但考虑到死亡作为竞争风险后，高危组中近四分之三的患者在 20 年后仍未进展。在解释这些风险估计时需要注意，由于队列中的患者并非都接受了骨髓活检或高级影像学检查，因此MGUS和SMM队列中可能包括未被检出的MM患者，这可能导致风险被高估。

这些风险评估信息为是否进行进一步检查提供了建议。目前的指南建议，除低危MGUS患者外，其余患者均应进行骨髓活检以评估是否患有SMM或MM。许多专家建议对具有中、高危MGUS或骨症状的患者进行低剂量全身CT或MRI扫描，以排除MM。如果影像学检查提示 IgM 型 MGUS（例如存在全身症状），则胸部和腹部 CT 检查优于骨扫描，以寻找高度提示WM或其他淋巴细胞增殖性疾病的淋巴结肿大和器官受累。

已有多种新模型可提高对进展风险的预测准确性，并为是否进行骨髓活检以排除SMM或MM提供决策依据。PANGEA模型纳入年龄、血红蛋白下降或肾功能变化等动态指标以及可选的骨髓活检结果。利用 iStopMM 筛查出的 MGUS 患者数据开发了模型，使用生物标志物生成个性化风险预测，以识别出骨髓活检可推迟的假定 MGUS 患者，因为这些患者发展为 SMM 或 MM 的风险较低。这些模型在纳入指南和临床实践之前还需要进行外部验证。

此外，将更先进的技术（包括基因组学、微环境免疫分析以及单细胞 RNA 测序）应用于单克隆丙种球蛋白病，可能会带来更精准的生物学疾病定义和风险分层。更多的分子数据可能会打破经典的三步病理生理学模型，并将部分MGUS重新归类为类似于MM（其病情会迅速发展并出现症状和器官损害），而将部分SMM重新归类为类似于 MGUS（其病程缓慢）。目前这些工具尚未在临床上应用。正在进行的研究将新兴技术纳入其中，以完善风险分层，并有可能识别出可能从早期干预中获益的高危人群以及存在过度诊断和过度治疗风险的低危人群。

筛查

目前尚无证据支持对普通人群进行MGUS筛查，临床指南也不推荐进行此类筛查。鉴于其进展风险低且缺乏经证实有效的治疗方法，筛查的潜在获益尚不明确。此外，筛查还可能带来危害，比如对恶性肿瘤前诊断产生的情绪困扰以及后续检测带来的负担。两项正在进行的研究将有助于了解应针对哪些人群进行筛查、筛查后进展的预测因素以及不同筛查后策略的优劣：在基于人群的 iStopMM 筛查研究中，MGUS 的患者随机分配接受不再进一步随访、按照现行指南进行随访或更密集的随访；PROMISE 研究则对 MGUS 高危人群（如一级亲属患有MM）进行筛查，并研究导致疾病进展的因素。

管理和预防

目前对于MGUS的标准治疗是监测其是否进展为MM，该建议是基于相关研究得出的，这些研究表明，在 MGUS 患者进展为 MM 之前对其进行监测可降低发病率和死亡率。对于 MGUS 患者的监测频率尚不明确，但正在进行的筛查研究将对此提供信息。图 2 展示了一种基于进展风险的 MGUS 管理策略。

对于低危MGUS，指南建议不要进行骨髓活检或任何额外的影像学检查，并建议在 6 个月后复查。随着时间推移，M 蛋白增加的患者进展风险最高，而 M 蛋白稳定的患者风险较低；诊断后的第一年进展风险最高，随后风险逐渐降低。因此，对于实验室检查结果稳定的患者，筛查间隔可延长至每 2 至 3 年或出现新症状时。中危或高危 MGUS 患者以及 M 蛋白持续增加的患者应由血液科医生进行评估，包括骨髓活检和骨扫描或 CT 检查。值得注意的是，该指南不适用于预期寿命有限（例如少于 3 至 5 年）的患者，因为不会从中获益。

目前尚无获批的疗法能够消除或阻止MGUS的进展。对于低危进展患者，接受治疗所带来的风险及不便是否具有临床净获益，仍存在争议。不过，目前有几项针对药物和行为干预的临床试验正在进行中（NCT03820817、NCT05640843）。

总结

MGUS是一种很常见的浆细胞疾病，通常在偶然的情况下发现，其本身通常进展缓慢，但如果进展为明显的恶性疾病（如MM）或罕见的M蛋白相关疾病时，可能会导致显著的发病率和死亡率。目前，MGUS的治疗主要基于识别高危病例，这些病例需要进行侵入性检查、更密集的监测和治疗。同样重要的是识别低危患者，这些患者不太可能受到MGUS的影响，可以进行监测。新技术可能会提供更细致的信息，帮助我们根据分子学数据区分高危和低危疾病。备受期待的、正在进行的研究结果将推进我们对最佳风险分层、筛查方法、监测策略和潜在干预措施的理解，并有可能极大地改善患者的预后。

参考文献

Liu Y, Parks AL. Diagnosis and Management of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A Review. JAMA Intern Med. Published online February 17, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2024.8124

Tags： 【JAMA子刊】MGUS的诊断和管理策略