2024年1月，加拿大英属哥伦比亚大学的Andrew Churg博士为通讯作者，在病理学知名期刊上发表题为“New developments in mesothelial pathology”的综述性文章，详尽介绍了间皮瘤的分子遗传学改变、鉴别诊断及WHO分类变化。

本期甘肃省人民医院病理科陈旭老师通过结合WHO第5版胸部肿瘤分类，将这篇综述要点编译如下，供相关医师参考。

 间皮瘤的分子遗传学改变

间皮瘤与肺癌以及许多其他肿瘤有很大的不同，间皮瘤的突变负荷极低（通常每兆碱基少于两个突变），而且复发性突变相对较少。然而，在间皮瘤中，一个或多个基因，或整个染色体臂的反复缺失是相当常见的。最常见的突变/缺失基因为BAP1、NF2、CDKN2A、MTAP、TP53、SETD2 和LATS1/2。

相比之下，在普通肺癌中，肿瘤通常是通过驱动突变或更少发生的易位导致细胞增殖途径的结构性激活。间皮瘤通常没有驱动突变；相反，不受限制的细胞增殖可以反映肿瘤抑制基因的突变/缺失。BAP1、MTAP、NF2/Merlin和p53免疫组化，以及CDKN2A或NF2 的FISH检测，是鉴别间皮瘤和反应性间皮细胞增生的有效工具。然而，免疫组化和FISH并不能检测到所有突变，在间皮瘤中，BAP1免疫染色与分子异常一致率为86%；NF2为77%。

易位在间皮瘤中是罕见的，Hung于2018年报道的3例年轻女性腹膜间皮瘤中，可见ALK易位。免疫组化均显示ALK染色强烈，FISH均显示ALK易位。测序结果显示ALK与ATG16L1、STRN和TPM1融合。

图1. 38岁女性，伴有STRN：：ALK融合的腹膜间皮瘤。A，在HE上，肿瘤显示出典型的上皮样间皮瘤模式。B，ALK染色呈阳性，提示存在ALK易位。

 原位间皮瘤

该肿瘤为间皮肿瘤新增的类型，新版WHO分类中定义为浸润前病变，表现为胸膜表面肿瘤性间皮细胞的单层增生。原位胸膜间皮瘤以男性患者为主，年龄范围67~79岁。影像学或胸腔镜下无肉眼可见的疾病改变。组织病理学上，原位间皮瘤表现为单层扁平或立方的间皮细胞，可无异型性或仅有轻度异型，亦可为中-重度异型的乳头状单层间皮细胞增生，通常无核分裂象，无浸润性生长。该诊断具有挑战性，无法仅依靠病理学形态对其作出诊断。BAP1失活和CDKN2A纯合子缺失被认为是间皮瘤发生过程中的早期事件，对于临床表现为不明原因的难治性胸水患者，如影像学及胸腔镜未发现明确病变，免疫组织化学检测BAP1表达缺失和（或）MTAP表达缺失，以及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测CDKN2A纯合子缺失，则有助于原位间皮瘤的诊断。小活检和细胞学标本不适宜用来诊断，最好取多个部位的较大活检组织（100~200 mm2），并结合临床影像学特征。

在原位间皮瘤中，仅存在MTAP缺失的患者，预后要好于MTAP缺失伴CDKN2A缺失的患者。原位间皮瘤在形态学上无法与弥漫性间皮瘤伴有沿着胸膜表面生长的非浸润性播散相鉴别。近70%的原位间皮瘤随访5年后，会进展为浸润性间皮瘤。

表1. 原位间皮瘤的临床和病理表现

常见的表现

1、大多数病例为复发性胸腔积液或腹水，病因不明

2、影像学或直接观察均无肿瘤的证据

3、活检时，可见单层、温和、立方的间皮细胞，或分化良好的乳头状间皮肿瘤样增生

4、免疫组化可见BAP1、MTAP缺失，FISH检测可见CDKN2A缺失

图2.原位间皮瘤。A，单层温和的立方体间皮细胞是典型的原位间皮瘤。B，BAP1染色显示表面间皮细胞中BAP1缺失。C，MTAP染色显示表面间皮细胞中MTAP缺失。注意B和C的内部对照呈阳性。

图3. 在原位间皮瘤中，CDKN2A伴MTAP缺失与不良预后相关。

图4. 35岁男性患者，自发性气胸伴胸膜间皮细胞增生，形态类似于原位间皮瘤（A），BAP1和MTAP均表达。

 分化良好的乳头状间皮瘤（WDPMT）

WDPMT是过去被称为高分化乳头状间皮瘤的病变，好发于腹膜，也可见于胸膜、心包膜等。WDPMT肿瘤镜下由乳头状结构组成，乳头多数较宽大，表面被覆单层扁平或立方上皮，细胞核异型性小，核分裂象罕见，间质为纤维血管轴心，部分见黏液样变性。间皮细胞标记阳性（Calretinin、D2-40、WT-1和CK5/6）。PAX-8 对 WDPMT可能有高度的敏感性和特异性。

关于WDPMT的分子遗传学研究非常有限。现有的研究显示，大部分WDPMT具有 TRAF7 和CDC42 基因的错义突变。在少数没有TRAF7 和CDC42 基因的错义突变的WDPMT中，可见EHD1、ATM、FBXO10、SH2D2A、CDH5、MAGED1和TP73 的突变。

图5. 分化良好的乳头状间皮瘤瘤（WDPMT）。A，典型的WDPMT形态，黏液样乳头状轴心和单层温和的间皮细胞。B，BAP1没有丢失。

图6.WDPMT（前5列）与两组腹膜间皮瘤的比较图。WDPMT表现出一种与腹膜间皮瘤完全不同的突变模式。

在一些WDPMT中，可见间皮细胞呈乳突状侵入周围间质。这些肿瘤被命名为“分化良好的乳头状间皮瘤”，可见多灶性疾病，肿瘤易复发。本病生物学行为仍不明确，但预后普遍较好。目前临床上也无规范的治疗指南，有学者认为WDPMT切除后生存率高，无症状一般不需要辅助治疗。亦有学者认为，病灶多发或不能完全切除的患者，应选择联合化疗。

图7. 分化良好的乳头状间皮瘤（WDPMT）。A，在低倍镜和高倍镜（插图）下，肿瘤的整体结构是WDPMT。B，间皮细胞广泛侵入间质，但没有侵入间质深处。侵袭性浸润，在WDPMT中的意义尚不清楚。

WDPMT的鉴别诊断包括浅表浸润性间皮瘤、浆液性肿瘤和类似WDPMT的原位间皮瘤。浅表浸润性间皮瘤的乳头多为Ⅱ ～ Ⅲ级分支的复杂融合乳头，细胞排列紊乱，异型性明显，核分裂象多见，常伴间质浸润和坏死。浆液性肿瘤也可表达间皮细胞标记，浆液性肿瘤不同程度表达ER和claudin 4，而WDPMT均为阴性。在类似WDPMT的原位间皮瘤，BAP1表达缺失，然而在 WDPMT中，BAP1在细胞核中表达。

图8. 一种表面呈乳头状的胸膜间皮瘤，类似于分化良好的乳头状间皮瘤（WDPMT）。A，表面呈乳头状生长；B，但大部分肿瘤呈明显的上皮样间皮瘤。

图9.原位间皮瘤，类似于分化良好的乳头状间皮瘤（WDPMT）。（A）低倍镜下，可见类似于WDPMT的结构，（B）肿瘤BAP1表达缺失。（C）本病例的积液细胞学标本（细胞块）显示出与侵袭性间皮瘤相同的特征。（D）积液标本的BAP1表达缺失。侵袭性间皮瘤和原位间皮瘤不能在积液细胞学标本中区分。

 HEG1/claudin-4免疫组化染色在间皮瘤和癌的鉴别诊断中的作用

HEG1（克隆号SKM9-2）是一种在间皮细胞上表达的膜蛋白，但在大多数其他细胞上不表达（特异性为99.7%）。Claudin-4是一种膜结合蛋白，几乎在所有的癌细胞上表达，而不在间皮细胞上表达。

表2. 关于HEG1和claudin-4表达的文献资料汇总表

HEG1表达

 

上皮样间皮瘤和双相间皮瘤

肉瘤样间皮瘤

非小细胞肺癌

6篇文献报道总数

393/434 (91%)

47/75 (63%)

1/360 (0.3%)

Claudin-4表达

上皮样间皮瘤和双相间皮瘤

肉瘤样间皮瘤

非小细胞肺癌

10篇文献报道总数

5/463 (0.1%)

0/51 (0%)

469/502 (93%)

图10.HEG1和claudin-4染色在间皮瘤诊断中的应用。（A）胸膜上皮样间皮瘤，Calretinin（B）和WT-1 （C）阳性，肿瘤也强烈表达MOC-31（D），但HEG1（E）阳性，claudin-4（F）阴性，证实了间皮瘤的诊断。在大多数情况下，联合HEG1和claudin-4染色将足以鉴别上皮样间皮瘤和癌。

表3. .HEG1-claudin-4染色组合

Claudin-4

HEG1

意义

阳性

阴性

提示癌，需寻找原发灶

阴性

阳性

间皮瘤

阳性

阳性

癌（浆液性癌）

阴性

阴性

无提示意义

 良恶性间皮细胞增生的鉴别

良恶性间皮细胞增生的鉴别在组织学上具有挑战性，表4、表5是两者的鉴别要点

表4.良恶性间皮细胞增生的形态学特征

表5. 良恶性间皮细胞增生的分子学改变

图11.NF2/Merlin染色的例子。（A）NF2/Merlin染色阳性的上皮样间皮瘤。（B）NF2/Merlin染色缺失的上皮样间皮瘤。注意间质细胞和炎症细胞的内部阳性对照。

 小结

间皮瘤的主要基因变化是肿瘤抑制基因的丢失/突变，可以通过免疫组化或FISH来识别。分化良好的乳头状间皮瘤（WDPMT）在形态学上需要与原位间皮瘤，当诊断为WDPMT时，建议进行BAP1染色。一些标记物可以用于鉴别良性和恶性间皮增殖。目前，这些标记包括BAP1、MTAP和NF2/Merlin免疫组化染色和CDKN2A和NF2 FISH检测。在实践中，单个标记物的免疫组化染色结果具有局限性，因此，联合使用HEG1和claudin-4染色，更好地区分间皮瘤及癌。

参考文献及书籍：

Churg A. New developments in mesothelial pathology. Histopathology. 2024 Jan;84(1):136-152. doi: 10.1111/his.15007. Epub 2023 Sep 11. PMID: 37694811.

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